阿托伐他汀对老年脑梗死伴高血脂患者颈动脉粥样硬化斑块的影响(2)
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治疗前 6.86±1.212.10±0.232.01±0.564.82±1.50
治疗后
6个月 4.61±1.03* 1.24±0.41* 1.48±0.44*2.24±0.56*
12个月4.59±0.57*#1.23±0.25*#1.45±0.32*# 2.76±0.31*#
注:*与治疗前比较,P<0.01;#治疗后12个月与治疗后6个月结果比较,差异无显著性,P>0.05
2.2 治疗前后颈动脉斑块及IMT变化比较 阿托伐他汀组治疗6月后颈动脉斑块面积缩小,IMT减轻,较治疗前有显著性差异(P<0.01)。治疗后6个月与12个月结果比较,差异无显著性(P>0.05)。见表2。
表2
阿托伐他汀治疗前后斑块面积及IMT结果比较(x±s)
分组斑块面积(cm2)IMT(mm)
治疗前3.87±0.611.76±0.42
治疗后6个月0.95±0.14*0.53±0.14*
12个月 0.57±0.57*# 0.51±0.151#
注:*与治疗前比较,P<0.01;#治疗后6个月及12个月结果比较,差异无显著性,P>0.05
2.3 50例患者用药后复查肝、肾功能及磷酸肌酸激酶均在正常范围,亦未出现肌痛等严重不良反应。
3 讨论
他汀类药物是目前首选的最基本的调脂药物,能有效地降低低密度脂蛋白胆固醇,提高高密度脂蛋白胆固醇。许多年以来,人们将他汀类药物的药效单一归结于它的调脂作用,近来有研究发现,他汀类药物除了调脂作用外,还有其他的抗动脉粥样硬化机制。主要通过以下三个方面来发挥作用:①作用于肝细胞,抑制HMG-CoA转化为甲羟戊酸(mevolate, MVA)-合成胆固醇的前体之一,也是参与细胞分裂和生长的重要物质;②上调肝细胞上LDLC受体密度,从而加快血浆中LDLC、中密度脂蛋白胆固醇( middle density lipoprotein cholesterol, MDLC)及极低密度脂蛋白(very low density lipopro-tein cholesterol, VLDLC)的清除;③减少肝脏合成载脂蛋白B及提高肝载脂蛋白B/E受体密度[2]。在用他汀类药物进行的长期大系列冠心病一级(“WOS”及“AFCAPS/ TexCAPS”)及二级(“ 4S”、“CARE”及“LI PID”)预防研究中所证实。
内皮功能紊乱是指由于内皮功能受损导致的血管扩张和收缩、生长抑制和促进、抗血栓和促栓塞、抗炎性反应和促炎性反应及抗氧化和促氧化之间平衡失调。各种引发脑梗死的危险因子如高胆固醇血症、雌激素减退、高同型半胱氨酸及年龄的增加都会损害内皮功能。内皮功能紊乱不仅触发早期动脉粥样硬化,而且在动脉粥样硬化斑块的发展中发挥重要作用。导致内皮功能紊乱的最主要的机制是内皮一氧化氮合酶( endothelial nitric oxide synthase, eNOS)的稳定性下降。他汀类药物能通过二个途径改善eNOSm RNA稳定性及增加内皮合成NO。其一是通过调脂作用影响NO合成。其二可直接影响一氧化氮的生物合成,他汀类药物的这种作用主要是通过抑制MVA及类异戊二烯(geranylgerany pyrophosphate, GGPP)的生物合成来实现的。Kaesemeyer等[3]研究表明,他汀类可以直接激活内皮一氧化氮合成酶,引起大鼠主动脉血管的内皮依赖性舒张反应,导致培养的内皮细胞NO的迅速释放。阿托伐他汀属于第三代他汀类药物,为人工合成药。其分子式与以往他汀类不同。它轻度溶于蒸馏水、磷酸盐缓冲液和乙醇,易溶于甲醇。其降低血清中TG、TC、LDL-C疗效优于其他的他汀类药物,不良反应少,口服后吸收迅速,进入人体血循环后约98%与血浆蛋白结合。本研究采用无创性超声检测方法,发现高胆固醇血症患者在动脉粥样硬化斑块形成之前,内皮功能已明显受损,给予阿托伐他汀干预后内皮功能明显改善。
脂质的沉积,巨噬细胞、淋巴细胞浸润增多,胶原纤维和平滑肌细胞减少,基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)增加是动脉粥样硬化斑块不稳定的内在特征。不稳定斑块破裂后可导致血栓形成,新形成血栓可增加斑块体积, 加重血管狭窄,故保持动脉斑块稳定性在消退粥样斑块中亦有着重要意义。研究证明,巨噬细胞所产生的多种MMP对动脉粥样斑块纤维帽具有分解破坏作用, 他汀类药物可抑制MMP活性,稳定动脉粥样硬化斑块[4]。颈动脉斑块变化也是脑梗死变化的一个窗口,应用B超观察颈动脉斑块的变化,观察药物的作用,可观察及延缓颈总、颈内动脉及周围血管疾病的发生,预防脑血管意外事件,是一种简便而有价值的方法。斑块消退生长评估他汀研究,显示他汀减缓颈动脉和颅内动脉粥样硬化的进展,并且相应减少严重脑血管病事件的发生[5,6]。PLACII研究中,颈动脉的粥样硬化过程用B超显像来评价[7]。他汀类药物具有不依赖降脂外作用的非降脂作用,如抗氧化、保护内皮等功能,从而增加斑块的稳定性,减少血栓形成。这些非降脂作用可能是他汀类药物在预防心脑血管事件方面取得良好结果的主要原因。本研究用阿托伐他汀(10 mg,每日1次)治疗1年研究证实,阿托伐他汀治疗6个月后颈动脉斑块面积缩小,IMT减轻,存在显著性差异(P<0.01),12个月斑块面积及IMT与治疗前比较有非常显著性差异(P<0.01)。治疗12个月后动脉血管腔直径较治疗前明显扩大(P<0.01)。可见阿托伐他汀对减缓动脉硬化,稳定斑块,减少预防心脑血管事件的发生起到一定的作用,而且发挥这种作用至少需要半年以上的时间,随着治疗时间延长,抗动脉硬化及稳定斑块的作用更加明显。
总之,他汀类药物可通过调脂、改善血管内皮细胞功能、抑制血管炎性反应、稳定斑块等机制来减少或消退动脉粥样硬化斑块。目前的研究表明,动脉粥样硬化是血管壁慢性炎性反应所致,故他汀类药物抑制血管炎症反应可能是其消退斑块的主要机制。目前他汀类药物已广泛用于脑血管疾病的急性期治疗和预防性治疗,对于临床脑血管事件的防治有重要意义。
参考文献
[1] 中华医学会第四次脑血管病学术会议.各类脑血管疾病诊断要点. 中华神经科杂志,1996,29(6):379.
[2] Sehayek E, Butbul E, Avner R, et al. Enhanced cellular metabolism of verylow density lipoprotein by simvastatin: a novel mechanism of action of HMG-CoAreductase inhibitors ......
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