环氧化酶-2和E-钙黏附素在脑膜瘤中的表达及临床意义(2)
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2.3 COX-2 mRNA与E-cadmRNA表达间的关系 采用Spearman等级相关分析发现,COX-2 mRNA与E-cadmRNA在脑膜瘤中的表达呈负相关(r=﹣0.926,P<0.05)。
3 讨论
环氧化酶(Cyclooxygenase,COX)是各种内源性前列腺素合成过程中的限速酶。目前已知COX至少有两种同工酶:COX-1、COX-2。COX-2是诱导酶,除了在炎症中发挥重要作用外,还与多种肿瘤的细胞增殖、凋亡、细胞运动和肿瘤血管生成及肿瘤预后等密切相关[2]。本研究发现,COX-2蛋白和COX-2 mRNA在正常脑膜组织中无表达,在脑膜瘤组织中的表达显著增加,且随着肿瘤恶性程度的增高,表达越明显。从蛋白合成和基因转录两个水平提示COX-2可能在脑膜瘤的发生、发展过程中起重要作用。Buccoliero[3]通过免疫组化、RT-PCR技术检测COX-2的表达,本结果与其相似。此外,侵袭组COX-2蛋白和COX-2 mRNA的表达率比非侵袭组高,提示COX-2在脑膜瘤侵袭过程中也发挥作用,可作为其复发、侵袭及预后的敏感指标之一。COX-2在恶性肿瘤的浸润,转移中发挥作用,可能还与其改变细胞表型,增加肿瘤细胞表达与侵袭,转移相关的细胞因子如钙黏素[4]、MMP-2等有关。非甾体抗炎药塞来昔布(Celecoxib)为特异性COX-2抑制剂,Ragel等[5,6]研究塞来昔布对体外脑膜瘤细胞增殖、COX-2蛋白表达的影响,发现塞来昔布以浓度依赖性的方式抑制脑膜瘤细胞的生长,还可以诱导细胞凋亡。因此,提出塞来昔布在脑膜瘤,尤其在对放化疗不敏感,复发的病例中发挥重要作用。
E-cad是上皮钙依赖黏附素,分布于成人的上皮细胞中,为介导同质型黏附的黏附分子,有研究证实E-cad阳性表达的肿瘤细胞黏附能力强于阴性者,E-cad活性减弱可引起细胞与细胞间黏附力下降。本研究发现侵袭组中E-cad、E-cadmRNA的表达明显弱于非侵袭组,说明E-cad表达下降或缺失,使脑膜瘤细胞间的黏附力减弱,肿瘤细胞容易分散而向外浸润性生长。同时,在10例正常脑膜组织中E-cad、E-cadmRNA呈强阳性表达,而60例脑膜瘤中E-cad的表达缺失率为28.3%,差异有统计学意义。且各级脑膜瘤相比,E-cad、E-cadmRNA的表达逐渐降低。说明E-cad在脑膜瘤的发生、发展过程中发挥作用,此结果与K Zhou等[7]实验结果一致。研究发现脑膜瘤的发生与人22号染色体的缺失有密切关系,包括NF2杂合子丢失,NF2编码蛋白merlin为一种肿瘤抑制基因,通过调节钙黏蛋白调节细胞之间的黏附作用。E-cad在脑膜瘤中表达减弱或缺失,可能与NF2的缺失有关。此外,Pecina-Slaus等[8]PCR检测E-cad基因不稳定性发现,错配修复可能在脑膜瘤的发生、发展中发挥作用。
同时检测COX-2和E-cad在脑膜瘤中的表达及两者的相关性,国内报道较少,本研究发现COX-2和E-cad表达存在负相关关系,两者之间有很好的依从性。COX-2可能与APC基因关联,并相互调控。而APC基因产物又与E-cad的配体β-连环素相关联。通过APC为中介,调节两者之间的表达。COX-2的表达上调和E-cad的表达下调将促进肿瘤细胞发生转移和侵袭并向恶性方向的发展,因此,选择性COX-2抑制剂和E-cad调节剂将成为抗肿瘤治疗的新靶点,同时靶向COX-2和E-cad是否更具有治疗优势尚待进一步研究。
参考文献
[1] Perret AG, Duthel R, Fotso MJ et al. Stromelysin-3 is expressed by aggressive meningiomas.Cancer,2002,94(3):765-772.
[2] M oran EM. Epidemiological and clinical aspects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cancer risks.J Envion Pathol Toxicol Oncol,2002,21(2):193-201.
[3] Buccoliero AM, Castiglione F, Degl’Innocenti DR, et al. Cyclooxygenase-2 (COX-2) overexpression in meningiomas: real time PCR and immunohistochemistry. Appl Immunohistochem Mol Morphol,2007,15(2):187-192 ......
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