马军 牛晓强 李青山

    药物在治疗疾病的同时，也存在着不良反应。在美国，即使合理使用治疗药物，每年仍有200万以上的住院患者(占总住院患者的6.7%)出现严重不良反应，其中死亡人数约为10万(占总住院患者的0.3%)，由于药物不良反应而死亡的人数列于各种原因死亡人数的第5位[1]。在上述不良反应中，其中部分原因源于人类遗传基因的多态性。亚甲基四氢叶酸还原酶(Methylenetetrahydrofo-late reductase，MTHFR)是叶酸代谢的限速酶，催化5，10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，前者是是胸苷酸合成的重要原料之一，参与DNA的合成与修复;后者是体内主要的甲基供体，参与DNA甲基化。基因MTHFR对于DNA的合成，活化以及修复有着极为重要的调控作用，其功能的异常可导致DNA正常功能不能维持[2]，从而造成一系列的病理改变，引发多种疾病。导致不同患者对药物的敏感性和耐受程度不同。本文就近年来MTHFR基因多态性方面研究和临床药物效应的关系进行了综述。

    3 MTHFR的生化特性及功能

    MTHFR是甲硫氨酸一叶酸代谢中的一个关键酶，它将体内的5，10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，成为体内叶酸的主要活性形式。一方面5-甲基四氢叶酸作为细胞内一碳单位的载体，参与嘌呤和嘧啶的合成，并为DNA、RNA和蛋白质的甲基化提供甲基[3]，从而影响正常的DNA代谢;另一方面5-甲基四氢叶酸作为甲基供体，在甲硫氨酸合成酶的催化下，以维生素B12为辅酶，使血液中同型半胱氨酸再发生甲基化，生成蛋氨酸(甲硫氨酸)[4]，从而维持血浆同型半胱氨酸的正常水平。

    越来越多的研究表明，正常的MTHFR活性能够保持循环叶酸和甲硫氨酸池的有效性，保证DNA合成和甲基化的正常进行，并维持体内同型半胧氨酸的正常水平。相反，MTHFR酶活性的改变会导致5-甲基四氢叶酸生成障碍，从而造成同型半脱氨酸再甲基化障碍，引起高半胱氨酸血症、高半胱氨酸尿症和血浆低甲硫氨酸;同时也会影响DNA合成和甲基化，进而影响许多肿瘤的遗传易感性和患者对药物的敏感性和耐受程度不同。

    2 MTHFR基因的多态性

    MTHFR基因有多种突变类型，不同的突变类型对MTHFR的酶活性和热稳定性产生不同的影响。至今，已发现MTHFR基因上有近30个SNP位点，其中已有18个cSNP在GenBank数据库登陆。其中常见的突变主要有下述几种。

    2.1 677C-T突变 1995年，Frosst等[5]在冠心病患者体内发现了MTHFR C677T突变位点 ......