迟帅 苑兰兰 崔玉祥 李扬 张华

    枸橼酸托瑞米芬(Toremifene citrate)是由芬兰Farmos公司研究开发的新一代抗雌激素抗肿瘤药物, 主要用于治疗乳腺癌[1]。合成方法有两种[2,3,4]。方法一[2]：以 4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]-二苯酮为原料, 经缩合﹑乙酰化﹑脱水﹑去乙酰化﹑氯代﹑成盐等6步反应合成枸橼酸托瑞米芬[5],步骤多, 总收率低。方法二[4]：以肉桂醛和还原剂LiAlH4形成五元环结构, 再经水解﹑氯代合成枸橼酸托瑞米芬, 提高了Z型托瑞米芬的选择性合成, 合成总收率还是很低。本文以4-羟基二苯甲酮为起始原料, 通过氧烷基化﹑还原﹑氯代﹑成盐等四步合成枸橼酸托瑞米芬。第一步氧烷基化反应中, 通过加入催化量的相转移催化剂, 使反应几乎定量完成。在氯化反应步骤中通过加入一定量的路易斯酸催化, 不仅可以氯化脱水一步完成, 而且也大大提高Z式异构体的收率, 顺反式比率约8：1。最终产品总收率约60%。合成路线如图1所示。

    图1 枸橼酸托瑞米芬合成

    1 实验部分

    1.1 仪器与试剂 WRS-1A型数字熔点仪, IFS-55(Bruker公司)红外光谱仪, ACF-400(Bruker公司)核磁共振仪(TMS为内标), Agilent LC/MSD型液质联用(LS-MS) ......