刘艳红 唐 维 郭 芬 刘红华 邓霞飞 方 智

    盐酸鲁拉西酮在不同溶剂及不同温度下的溶解度测定

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    目的 测定盐酸鲁拉西酮在甲醇、乙醇、异丙醇和环己烷中的溶解度, 为化合物制备和晶型筛选以及片剂制备工艺研究提供依据。方法 采用HPLC法测定盐酸鲁拉西酮的峰面积, 按外标法进行浓度计算；对实验结果分别用多项式经验方程、理想溶液模型以及Apelblat方程模型进行了关联。结果 盐酸鲁拉西酮在4种溶剂中的溶解度大小为：甲醇>乙醇>异丙醇>环己烷；在4种溶剂中的溶解度均随温度升高而增加；在3种模型中采用多项式经验方程和Apelblat 方程关联的效果均较好。结论 实验得到的溶解度数据及关联结果对化合物制备和晶型筛选以及片剂制备工艺研究具有较大的指导意义。

    盐酸鲁拉西酮；溶解度；模型关联

    盐酸鲁拉西酮为苯并异噻唑衍生物类的非典型抗精神病药, 2010年10月28日美国FDA经过对其超过160项临床研究和数十个各期临床试验的审查, 批准了日本住友制药会社(DSP)片剂的上市申请, 用于治疗精神分裂症。

    盐酸鲁拉西酮化学名为(1R、2S、3R、4S)-N-(1R、2R)-2-[4-(1、2-苯并异噻唑-3-羟基) -1-哌嗪甲基)-1-环己基甲基)]-2、3-二环[2.2.1]甲基异吲哚盐酸盐, 分子式为C28H36N4O2S·HCl, 分子量为529.14[1]。

    盐酸鲁拉西酮为白色或类白色粉末, 极微溶于水。专利WO2012/107890A2[2]公开了乙醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)为溶剂制备盐酸鲁拉西酮游离碱基, 均能获得纯度较高、易于过滤和流动性好的粗品, 游离碱基通过异丙醇、丙酮等进一步纯化制得盐酸鲁拉西酮；该专利中还公开了以丙酮/异丙醇盐酸溶液为溶剂进行晶型筛选。专利US005532372A[3]公开了采用环己烷为溶剂制备盐酸鲁拉西酮游离碱基。此外,乙醇是片剂湿法制粒工艺中常用的有机溶剂。

    基于上述文献调研结果, 测定盐酸鲁拉西酮在甲醇、乙醇、异丙醇和环己烷中的溶解度具有重要意义 ......