余光银 陶丽丽 殷晓敏 陈耀丽 王柳

    肝纤维化是一种常见的病理状态,其中肝星状细胞(HSC)被激活,然后细胞外基质(ECM)蛋白积聚,通常与由感染、药物、代谢紊乱或自身免疫失衡引起的慢性肝病相关。肝纤维化如果控制不好,将导致不可逆的肝硬化,甚至是肝细胞癌[1,2]。到目前为止,除了去除潜在的病因或肝移植外,还没有有效的临床疗法来抑制肝纤维化的病理进展。除此之外,研究人员过分关注抑制肝星状细胞的活化,而不是保护肝脏的功能。毕竟,持续的肝实质细胞死亡对于引发瘢痕形成至关重要[3,4]。因此,需要研究肝纤维化的分子基础,并开发一种保护实质细胞和逆转肝纤维化的新治疗方法。自噬是一种关键的细胞内途径,破坏的细胞器和受损蛋白质被降解,为真核细胞中的细胞稳态提供能量。自噬途径通过保守的基因产物的几个阶段进行。在诱导(营养物剥夺或饥饿)后,雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)的抑制激活ULK1/ 2-Atg13-Atg101-FIP200 复合物(Atgs,自噬相关基因),其启动分离膜或形成噬菌体。自噬的启动还伴随着Vps34-Vps15(p150)-Beclin1 复合物的激活。刺激Beclin1 复合物产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P),其促进自噬体膜成核。自噬体延伸需要Atg5-Atg12 和微管相关蛋白1 轻链3/酵母自噬相关基因8(LC3/ Atg8)缀合系统[5,6]。此外,LC3 参与选择性转运自噬底物蛋白62(p62)/ SQSTM1 和NBR1 等蛋白质,这些蛋白质含有特殊的LC3 相互作用区域基序,用作细胞结构隔离的适配器,如线粒体,蛋白质聚集体和其他细胞结构。GTP 酶Ras 相关蛋白7(Rab7)需要完成与溶酶体融合的自噬体阶段。在最后阶段,溶酶体酸水解酶降解自噬体内容物,并释放自溶酶体的内容物用于代谢回收。自噬在调节脂肪形成中起关键作用,与脂肪变性和肝纤维化有关。它可以通过脂质减少脂滴。否则,长期脂质负荷可能在体外和体内改变膜脂组成并减少自噬体和溶酶体的融合[7] ......