毛玉巧 邱小惠 何梦玲 付喜花 麦艳君

    结核病发现至今已有140余年,是一种古老的传染病,几乎与人类“相伴”。而异烟肼(isonicotinic acid hydrazide,INH)在人类抗击结核病一线治疗中占据近70年历史,一直发挥关键作用。但是药物代谢动力学及肝酶代谢的差异导致不同个体之间INH药物浓度差异较大,低浓度影响治疗效果,但是高浓度亦可导致肝损伤及死亡。目前一些影响药物代谢基因位点已经被发现,但这些基因位点在预测INH所致肝损伤中的临床应用仍不确定。N-乙酰转移酶2(N-acetyltransferase 2,NAT2)是一种主要存在肝细胞内的非微粒体酶,主要催化乙酰基从乙酰辅酶A转移形成乙酰化衍生物,在人体内参与多种药物的代谢。尽管个体的乙酰化剂状态(快或慢)被怀疑是INH诱导的肝毒性的潜在危险因素,但考虑到这些早期研究的结果差异很大,且存在相当大的争议和不确定性。因此本研究分析NAT2基因多态性的频率、NAT2乙酰化状态及其与INH药物不良反应发生率的关系,探索药物引发肝损伤的机制及相关危险因素,对降低相关不良反应发生风险,更好的控制结核疫情非常必要。

    1 资料与方法

    1.1 一般资料 选取2019年11月～2021年5月入住广州市番禺区中心医院的肺结核病初治患者73例,均征得患者知情同意。纳入标准：所有患者初始基线均无明显肝损伤,均采用焦磷酸直接测序法进行NAT2基因分型。排除标准：合并其他肝脏疾病、使用其他肝毒性药物及预防使用护肝药物者。

    1.2 方法 初始治疗采用标准一线方案：INH 0.3 g/d,利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺按照患者体重计算给药。四药联合强化规律治疗2个月,然后评估患者病情选择后续治疗方案。初始治疗2个月后采用《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》[1]中血清生化标准进行评估：ALT≥3倍正常上限(ULN)和(或)TB ≥2倍ULN,或者AST、ALP和TB同时升高,且至少 1项≥2倍ULN,即为抗结核药物性肝损伤 ......