张思睿

    胰腺癌是全球范围内第12 常见的恶性肿瘤,也是癌症死亡的第7 大原因[1],其中约90%的胰腺癌为起源于腺管上皮的胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)。在过去10 年中,其发病率和死亡率总体呈上升趋势,特别是在妇女和老年人中[2]。美国2021 年统计数据显示,在美国所有恶性肿瘤中,胰腺癌发病率在男性中位列第10 位,女性中位列第8 位,占恶性肿瘤相关死亡率的第4,且5 年生存率仅11%[3]。胰腺癌进展快,易发生转移,是预后最差的恶性肿瘤之一,大多数胰腺癌患者在诊断时处于晚期,切除率低；而全身治疗中仅有一小部分患者获得较理想的效果,显然是由于胰腺癌对化疗、分子靶向治疗和免疫治疗存在明显的耐药性。近年来,针对胰腺癌肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)的研究已成为全球研究热点,胰腺癌TME 包括细胞成分如免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs) 等及非细胞成分。细胞外基质(extracellular matrix,ECM)是非细胞成分的主要构成部分,ECM 作为各种细胞行为的调节器和细胞通信的介质,基质结构中的扰动会高度影响细胞的增殖和迁移[4],在研究过程中逐渐被证实与胰腺癌的发生发展、肿瘤转移和耐药机制存在密切联系。目前,越来越多的证据表明,靶向TME 中的各种ECM 成分和途径可能是胰腺癌治疗中值得展望的方向。

    1 ECM 成分及其在肿瘤进展中的作用

    胰腺癌具有非常密集的纤维化基质,可增加组织间质液压和基质的刚性机械性能,从而损害肿瘤灌注,损害抗肿瘤药物的递送,这种效应因肿瘤血管密度降低而进一步加剧[5],使靶向治疗更富挑战性。除机械影响外,ECM 还提供重要的生化作用,提供营养来源,或参与细胞信号传导,促进肿瘤细胞的生存、增殖和转移。

    1.1 胶原蛋白 胶原蛋白是迄今为止PDAC 肿瘤中ECM 中最丰富和最有特征的成分。胶原Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ位于间质间隙,而胶原Ⅳ、ⅩⅤ和层粘连蛋白则参与构成基底膜,两者之间的相互作用,在胰腺癌的恶性转化阶段起重要作用[6] ......