子宫内膜异位症患者腹腔液中IGF-Ⅰ和PAPP-A的测定及相关性研究(2)
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参见附件。
1.2.2 检测方法 采用酶联免疫吸附法(ELISA)，IGF-Ⅰ和PAPP-A检测试剂盒分别购自深圳晶美公司和上海麦莎生物公司，均严格按照说明操作。
1.3 统计学处理
使用SPSS13.0统计学软件进行分析，计量资料用(χ±s)表示，组间比较采用方差分析和t检验，采用Spearman进行相关性分析。
2 结果
2.1 EMs组与对照组腹腔液中PAPP-A和IGF-I的浓度比较
EMs组腹腔液中PAPP-A和IGF-Ⅰ浓度均高于对照组，差异有显著性(P<0.05)；EMs组腹腔液中PAPP-A浓度重度组高于轻度组，差异有显著性(P<0.05)；EMs组腹腔液中IGF-Ⅰ浓度重度组高于轻度组，差异无显著性(P>0.05)。见表1。
注：a与对照组相比，P<0.05；b与重度组相比，P<0.05；c与重度组相比，P>0.05
2.2 EMs组腹腔液中PAPP-A、IGF-Ⅰ浓度与r-AFS评分的关系
EMs组腹腔液中PAPP-A浓度与r-AFS评分之间的相关系数为r＝0.523，P<0.05。而IGF-Ⅰ浓度与r-AFS分期之间的相关系数为r＝0.174，P>0.05。见图1、图2。
2.3 EMs组及对照组腹腔液中PAPP-A、IGF-Ⅰ含量的相关性
EMs组及对照组腹腔液中PAPP-A与IGF-Ⅰ的浓度无显著相关性(相关系数分别为r=0.118，P>0.05；r=-0.072，P>0.05)。见图3、图4。
3 讨论
3.1 IGF-Ⅰ与子宫内膜异位症的关系
IGF-Ⅰ与胰岛素有45%的同源性。IGF-Ⅰ和IGF-ⅠR结合后可激活酪氨酸激酶，引起细胞内信号转导，促进细胞有丝分裂，诱导DNA的合成，抑制细胞凋亡。目前，关于IGF与恶性肿瘤的关系已经明确。而子宫内膜异位症中异位内膜细胞的种植、增生、血管新生等类似恶性肿瘤的生物行为是其发生发展的重要机制之一。
本研究结果显示，EMs患者腹腔液中IGF-Ⅰ水平在Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期均较对照组显著升高，但Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期患者腹腔液中IGF-I浓度无明显差异。与Jung等[2]的研究结果一致，而与Gurgan等[3]的研究结果存在差异。可能与以下因素有关：①病灶的个体差异。目前EMs的分期根据r-AFS评分，而r-AFS评分有一定的主观性，且不代表病灶的活动性，有的异位灶r-AFS评分高但活性低。②不同厂家生产的试剂盒敏感性、特异性存在差异。③测量方法的差异。Gurgan等使用放射免疫法，而放射性元素具有一定的半衰期。腹腔液中高浓度的IGF-Ⅰ可能来源于浆液性渗出、脱落的子宫内膜、异位内膜组织及腹腔内的炎性细胞如巨噬细胞等。IGF-Ⅰ可通过整合素介导异位内膜细胞和细胞外基质(ECM)的黏附，促进内膜细胞的浸润和转移。而整合素与ECM的黏附对于细胞获得运动、转移能力是十分重要的，尤其当肿瘤细胞发生转移时[4]。体外细胞培养发现，IGF-Ⅰ以剂量依赖方式刺激子宫内膜KLE细胞株的生长并保护KLE细胞抵抗阿霉素诱导的凋亡[5]。另外IGF-Ⅰ可通过增强FSH对卵巢颗粒细胞和膜细胞的作用，促进雌激素的生成和释放，而雌激素有促进子宫内膜细胞生长的作用，同时雌激素能增强IGF-Ⅰ的促细胞有丝分裂作用[6]。两者的正相关协同作用使这两条信号路径在内异症中的作用均增强。同时IGF-Ⅰ可以上调VEGF的表达，从而促进异位内膜种植部位新生血管的形成。
3.2 PAPP-A与子宫内膜异位症的关系
PAPP-A是1974年在孕妇血清中发现的高分子量的黏多糖蛋白。已有的研究表明，PAPP-A在肿瘤的发生发展中起一定的作用[7]。本研究发现，EMs患者腹腔液中PAPP-A水平较对照组显著升高，Ⅲ～Ⅳ期患者腹腔液中PAPP-A水平高于Ⅰ～Ⅱ期患者，这与Arici等[8]的研究结果一致。腹腔液中PAPP-A的来源目前不明确。体外细胞培养发现，子宫内膜细胞能产生PAPP-A[9]。另外EMs患者腹腔内存在无菌性炎症反应，各种炎症因子分泌增多，且腹腔液中巨噬细胞的量及活性均增高。而TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6、TGF-β、PGE2等均能促进巨噬细胞PAPP-A mRNA和蛋白的表达，并呈时间剂量依赖性[2]。因此腹腔液中异常升高的PAPP-A可能影响异位内膜种植、侵袭、转移的多个环节，从而参与子宫内膜异位症的发生发展。本研究还发现，EMs患者腹腔液中PAPP-A水平与r-AFS评分呈正相关(P<0.05)。由于r-AFS评分系统是根据盆腔异位病灶的数目、大小、深度及盆腔粘连范围、致密程度来进行评分的。这就提示PAPP-A与腹腔炎症反应的程度有关，随着腹腔液中PAPP-A水平的升高，子宫内膜异位症患者腹腔无菌性炎症反应及盆腔粘连的情况也加重。故PAPP-A有望用于判断子宫内膜异位症的严重程度，监测病情变化和治疗效果，成为继IL-8、RANTES之后的较好的腹水标记物[10]。
3.3 子宫内膜异位症患者腹腔液中IGF-Ⅰ和PAPP-A的相关性
研究表明，PAPP-A能特异性裂解IGFBP-4释放IGF，而IGF反过来可加速PAPP-A对IGFBP-4的降解，从而增强游离IGF的生物活性[11]。而本研究显示，EMs组腹腔液中PAPP-A和IGF-Ⅰ表达的列联系数：r＝0.118(P>0.05)，表明两者之间无明显相关性。这与Bayes-Genis A等[10]在研究冠心病患者体循环中PAPP-A与IGF-Ⅰ水平的变化时得出的结论一致。推测与以下因素有关，PAPP-A是IGFBP-4的特异性水解酶，不能水解IGFBP-3。而IGFBP-3结合75%的IGF-Ⅰ[12]，故游离IGF-Ⅰ含量取决于总IGF-Ⅰ和IGFBP-3的浓度和产生速率之间的相互作用 ......
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