轻度慢性乙型肝炎患者肝组织中HBcAg及TGF-β1的表达及临床意义(2)
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2.4 轻度慢性乙型肝炎患者肝组织TGF-β1图像定量分析及其与肝纤维化的关系
见表2。
表2 轻度慢性乙型肝炎肝组织TGF-β1与肝脏纤维化分期的关系纤维化分期(S)病例数TGF-β1(10-2)
注：S0：S1～S4 q值分别为8.95、12.02，16.53，32.36；S1：S2～S4 q值分别为4.96、12.65，31.78；S2：S3～S4 q值分别为9.06、28.33；S3：S4 q值为18.51；P均<0.05
2.5 HBcAG在轻度慢性乙型肝炎患者肝组织中的表达
90例患者肝组织中HBcAG表达强阳性者8例(8.89%)，中等阳性表达者28例(31.11%)，弱阳性表达者37例(41.11%)，阴性表达者17例(18.89%)。而10例正常肝组织中未见阳性表达，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
3 讨论
慢性乙肝最基础的治疗为抗病毒治疗。现公认的慢性乙肝抗病毒治疗的主要适应证为转氨酶≥2ULN且病毒载量高的患者。虽然，近年来国内外学者对ALT水平正常或<2ULN的患者进行了大量的肝脏病理学研究，发现大多数该类患者存在不同程度的肝脏炎症反应和纤维化。2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》对乙肝患者抗病毒治疗时的基线转氨酶水平的情况也做了更为具体的说明，但至今对ALT和(或)AST在1～2ULN的慢性乙肝患者是否需行抗病毒治疗仍未达成共识。
肝纤维化系由肝脏慢性损伤引起细胞外基质(ECM)过度沉积所致。转化生长因子β1(TGF-β1)通过对肝星状细胞(HSC)、肝实质细胞、肝窦内皮细胞等的直接作用以及对与纤维化有关的其他生长因子和各种酶类施加广泛影响，促进ECM合成并抑制其降解，是目前已知的最强的刺激形成肝纤维化因子，在肝纤维化的启动、进展中发挥关键性作用。在正常肝脏组织中，TGF-β1一般无或仅有极少存在。本试验中提示在肝纤维化状态下，肝组织的纤维间隔、肝窦内皮细胞、窦周细胞、肝细胞等为其较强的表达部位。TGF-β1可使 HSC转化为肌成纤维细胞，使胶原纤维分泌增多，促进 ECM合成，导致肝纤维化。活性的TGF-β1可以通过存在于细胞表面上的TGF-β1受体系统完成其信号转导，促进纤维化的发生发展。因此，如果能抑制TGF-β1的生成，则能阻断TGF-β1的信号转导，从而在根源上阻止肝纤维化的进展。以TGF-β1为靶向的抗纤维化研究正在得到关注[3]。
本实验观察了轻度慢性乙型肝炎患者肝组织中，肝纤维化在各个分期TGF-β1在肝组织内的表达及分布水平，结果提示S0期TGF-β1基本没有表达；S1期TGF-β1主要分布于窦周细胞、肝血窦壁；S2期的情况与S1期类似，但染色有所加深；S3期TGF-β1在纤维间隔、肝细胞内较多分布；S4期TGF-β1在纤维间隔、肝细胞内大量分布。与康海燕[4]等研究报道的TGF-β1与肝纤维化的关系相一致。实验结果表明，轻度慢性乙型肝炎患者肝组织TGF-β1随肝脏纤维化加重而表达增加。
细胞免疫和体液免疫在肝细胞受损的过程中起重要作用，在慢性乙肝的发病机制中，前者占主导地位。受乙肝病毒感染的肝细胞膜上HBcAg是T淋巴细胞攻击的靶抗原。HBcAg是组成乙肝病毒核壳的主要部分，是乙肝病毒在体内复制的重要指标。编码HBcAg的开放阅读框中含有2个起始密码子AUG，2个AUG间的区域为我们常提及的前C区，分别合成HBcAg/p21、HBeAg/p18。HBcAg/p21由第2 个起始密码子编码，HBeAg/p18由第1个起始密码子开始合成，若前C区基因发生突变，可表达HBcAg，但不能表达HBeAg[5]。说明HBcAg作为HBV复制和传染性指标比HBeAg更为可靠[6]。临床研究表明，血清 HBeAg、HBV-DNA与肝组织内的 HBcAg有一致性，都是 HBV复制的指标[7]。本研究中的肝组织中HBcAg阳性率为81.11%，阳性率较高，与入选患者的HBV-DNA载量较高有关(HBV-DNA 104～106者29例、 HBV-DNA 107～109者61例)。刘建芳等[8]报道血清 HBV-DNA与肝组织HBsAg、HBcAg呈正相关。肝组织内 HBcAg的存在是 HBV复制指标，HBcAg有很强的免疫原性，能引起宿主较强的免疫应答，导致疾病的进展。
TGF-β1在肝纤维化的启动、进展中发挥重要作用，TGF-β1的局部高浓度与肝纤维化密切相关。HBcAg是更可靠的HBV复制指标，乙肝病毒复制是疾病进展的根源。因此，检测TGF-β1、HBcAg的表达可对轻度慢性乙型肝炎病变从分子水平进行评估，有利于该类患者早期诊断及确定合理的临床治疗和预后的判断。
[参考文献]
[1] 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]. 中国预防医学杂志，2011，12(1)：1-15.
[2] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案[J]. 肝脏，2000，5：257-263.
[3] 叶伟东，陈永平，徐少杰，等. 肝纤维化大鼠肝脏 Bcl-2、Bax增殖细胞核抗原的表达及重组转化生长因子β1疫苗对其表达的影响 [J] ......
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