STAT3基因与MMP-2、MMP-9在乳腺浸润性导管癌中的表达及其相互关系(2)
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3讨论
上皮间质转化(EMT)是近年细胞生物学领域的重大发现，由于其与胚胎形成、组织再生以及上皮细胞肿瘤恶性进展等方面均存在重要联系，因而EMT形成机制的相关研究正成为临床和基础研究领域十分活跃的课题，对于众多疾病的防治具有深远影响。发生EMT的上皮细胞在经历了短暂的结构改变后，极性丧失，与周围细胞和基质的接触减少，细胞的迁移和运动能力增强。EMT是目前上皮来源的恶性肿瘤发生侵袭转移的重要原因，已被证实是包括结直肠癌、肺癌等在内的多种恶性肿瘤进展的关键环节[6，7]。
细胞外基质由蛋白和多糖组成，分布于全身各组织，为细胞的生长、分化和组织的共存提供合适的环境。大量研究表明，ECM降解主要靠基质金属蛋白酶家族。它是一组锌离子依赖性内肽酶，几乎可以分解细胞外基质的各种成分，促进肿瘤侵袭转移[8，9]。恶性肿瘤中存在某种因素可使MMPs过度表达，导致基质降解，有利于肿瘤浸润转移。目前已发现的MMPs28种，较为重要的是MMP-2和MMP-9，其主要作用底物是包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原、明胶、弹性蛋白。李靖若等[10]报道在乳腺癌中MMP9的表达与淋巴结转移成正比。Li HC等[11]检测了270例腋淋巴结阴性乳腺癌中的MMP-2和MMP-9的表达，结果显示MMP-2表达与肿瘤大小和组织学分级正相关，MMP-9表达与组织学分级正相关。
STAT3是信号传导与转录激活因子家族的重要成员，己被公认为是一种癌基因或类癌基因。当细胞因子或生长因子等激活STAT3上游的Janus激酶(JAK)后，活化的JAK募集胞浆中以单体存在的STAT3分子，使与受体结合的STAT3分子酪氨酸磷酸化后(p-STAT3，Tyr705)，STAT3形成同源或异源二聚体从受体上释放下来，进入细胞核调节靶基因转录[12]。STAT3信号活化通过调节E-钙黏素(E-cadherin)与波形蛋白(Vimentin)的表达介导肿瘤的EMT已有报道证实[3，4，13]，另有研究结果显示STAT3信号活化能通过诱导细胞外基质降解参与肿瘤的侵袭转移[14]。
本实验首先利用荧光定量RT-PCR方法检测一组30例乳腺癌组织和癌旁组织的STAT3 mRNA表达，结果发现STAT3基因的转录产物在乳腺癌标本中相对浓度为0.526±0.312，癌旁组织为(0.197±0.161)，两组间有显著统计学差异(P < 0.05)，表明STAT3 mRNA转录表达上调在乳腺癌的发生、发展过程中发挥重要作用。为了较大样本进一步分析STAT3在乳腺癌中的表达及其与MMPs的关系，我们以70例乳腺浸润性导管癌为研究组，26例癌旁正常组织为对照组进行pSTAT3、MMP-2和MMP-9的免疫组织化学染色。结果显示pSTAT3、MMP-2、MMP-9在乳腺癌组织中表达率分别为62.9%、72.8%、67.1%，明显高于正常乳腺组织，具有显著统计学差异。MMP-2、MMP-9在不同年龄、肿瘤大小、ER、PR表达组之间比较，差异无统计学意义，而在不同组织学分级、有无淋巴结转移之间，MMP-2、MMP-9表达有显著差异(P均< 0.05)。上述实验结果证实了pSTAT3、MMP-2、MMP-9参与了乳腺癌的浸润转移过程，与前述报道基本一致。
另外，对pSTAT3、MMP-2和MMP-9蛋白在乳腺癌组织中的相关性分析中，显示pSTAT3与MMP-2、MMP-9表达呈正相关，提示pSTAT3可能参与了MMP-2、MMP-9表达调节，通过诱导细胞外基质降解参与肿瘤的侵袭转移。有研究指出其机制可能是MMP-2、MMP-9作为STAT3下游靶基因，STAT3磷酸化后进行核转位，调控MMP-2、MMP-9基因的表达[15，16]。
综上所述，本次研究中发现，STAT3基因在乳腺浸润性导管癌中呈现高表达，其磷酸化蛋白(pSTAT3)与MMP-2、MMP-9跟乳腺癌的分化、转移密切相关。活化的STAT3可能通过调节MMPs的表达介导EMT，从而促进乳腺浸润性导管癌的侵袭转移。
[参考文献]
[1] Jemal A，Bray F，Center MM，et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2011，61(2)：69-90.
[2] Polvak K， Weinberg RA. Transitions between epithelial and mesenchymal states：acquisition of mal1ignant and stem cell traits[J] ......
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