慢性乙型肝炎患者血清HBeAg、HBVDNA定量与肝组织炎症的相关性(2)
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参见附件。
1.2 研究方法
采外周静脉血采用雅培C8000全自动生化分析仪检测ALT，采用PCR试剂盒采用荧光定量聚合酶链反应检测血清HBV DNA定量。超声定位引导下行肝穿刺取肝组织活检标本，福尔马林固定、脱水、石蜡包埋、连续切片，常规HE染色，光镜阅片，观察肝组织炎症程度。
1.3 评价标准
CHB诊断依据2010年中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会制定指南诊断标准[1]，HBeAg阳性CHB：血清HBV DNA阳性，HBsAg、HBeAg阳性，抗-HBe阴性，ALT持续或反复升高或肝组织炎症病变；HBeAg阴性CHB：血清HBV DNA阳性，HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阴性或阳性，ALT持续或反复升高。肝组织炎症分级按2000年中华医学会传染病与寄生虫病学会，肝病学分会制定的《病毒性肝炎防治方案》[2]分为G0～G4级。
1.4 观察指标
HBeAg阳性和阴性患者年龄、性别、病程及血清ALT、HBV DNA定量，肝组织炎症程度及与HBV DNA定量的关系。
1.5 统计学处理
应用SPSS17.0软件进行统计学分析，计数资料采用χ2检验、秩和检验，计量资料采用(x±s)表示，HBV DNA定量值进行对数转化以lg值表示，进行t检验或方差分析，采用Spaerman等级相关分析检验相关性，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 HBeAg阳性和阴性CHB患者临床资料比较
HBeAg阳性组年龄、病程均显著小于HBeAg阴性组(P < 0.05)，两组性别比无显著差异，呈男性优势，HBeAg阳性组血清ALT水平及HBV DNA定量显著高于HBeAg阴性组(P < 0.05)，见表1。
2.2 HBeAg阳性CHB患者血清HBV DNA定量与肝组织炎症关系
HBeAg阳性CHB患者不同炎症分级血清HBV DNA定量范围及平均值之间差异有统计学意义(P < 0.05)，但经Spaerman等级相关分析，血清HBV DNA定量与肝组织炎症分级之间无相关性(r = -0.105，P > 0.05)，见表2。
表2 HBeAg阳性CHB患者血清HBV DNA定量与肝组织炎症关系
2.3 HBeAg阴性CHB患者血清HBV DNA定量与肝组织炎症关系
HBeAg阴性CHB患者不同炎症分级血清HBV DNA定量范围及平均值之间差异有统计学意义(P < 0.01)，但经Spaerman等级相关分析，血清HBV DNA定量与肝组织炎症分级之间呈正相关(r = 0.327，P < 0.05)，HBV DNA载量越高肝组织炎症程度越重，见表3。
表3 HBeAg阴性CHB患者血清HBV DNA定量与肝组织炎症关系
3 讨论
HBV的感染、复制引起肝细胞的病理性改变，肝细胞持续损伤、坏死将导致患者肝功能的异常。多数成年人在感染HBV后将直接进入免疫清除期，CHB患者呈HBeAg阳性伴随ALT升高，并内存在HBeAg/抗-HBe的血清转换，HBeAg逐渐减少，而呈现抗-HBe阳性，从而逐渐进入非活动或低(非)复制期，HBeAg转为阴性，因此可将CHB分为HBeAg阳性和HBeAg阴性[3，4]。本研究显示，HBeAg阳性CHB患者年龄和病程均显著小于HBeAg阴性患者，符合CHB的自然史发展过程，表明HBeAg阴性患者多数可能是由HBeAg阳性发展而来，HBeAg阳性患者多处于免疫清除前期阶段，HBV病毒更活跃，但两者性别比均呈现显著的男性优势，即男性患者占比高。
HBeAg阳性组患者血清ALT和HBV DNA定量均显著高于HBeAg阴性组患者，表明HBeAg阳性患者体内正处于HBV复制活跃期，肝脏炎症反应剧烈，肝脏损害持续，程度增加，ALT水平显著升高。但通过对肝脏活检病理学分析，HBeAg阳性组患者肝脏炎症分级以G1～3级为主，而HBV DNA定量在不同炎症级别患者呈现波动状态，无显著的相关性，与Me Mahon等[5]研究结果相似，表明HBV的持续高强度的复制并不会直接出现相应明显的肝脏损害，可能与HBeAg阳性患者年轻、病程短、机体免疫系统对病毒尚能有效清除，减小其对肝细胞的损害有关。高HBV DNA载量是发展为肝硬化的独立危险因素，因此对HBeAg阳性患者应以减少HBV DNA的治疗为主。但研究表明，HBeAg阳性患者HBV DNA定量与肝脏炎症程度呈负相关[6]，分析认为可能与选取研究对象所处免疫阶段不同有关，对于处于免疫清除后期的HBeAg阳性患者，由于免疫压力下向HBeAg阴性转化，免疫状态的不稳定而使对肝细胞的损害现象复杂。
而HBeAg阴性组患者虽然ALT和HBV DNA定量均处于低水平，但肝脏炎症级别却与HBV DNA定量呈正相关，即随着HBV DNA定量的增加肝脏组织炎症损害程度越严重，与国内研究结果相似[7]。且G4级的患者占比较HBeAg阳性组有所增加，这可能与CHB免疫清除后期患者机体免疫力逐渐下降，耐受状态被打破，从而导致低水平的HBV 复制活性持续对肝细胞造成损害不断加重炎症程度有关[8]，但由于患者免疫功能存在个体差异，因此在HBV DNA定量与炎症级别正相关趋势下依然存在一定特异性。但HBeAg阴性患者发生肝硬化和肝细胞癌的风险大大减小[9]，则可在控制HBV DNA载量的基础上，修复肝脏组织的损伤，提高机体的免疫功能，避免HBV DNA再度活性复制，造成病情的进展。
对HBV DNA的定量检测综合ALT和肝组织病理学检查将有利于判断CHB病情、选择合理治疗方案和评价疗效，对HBeAg阳性和阴性患者应分别给予相应治疗措施，避免病情发展而发生肝硬化或肝细胞癌等严重肝脏损害。
[参考文献]
[1] 中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]. 中华内科杂志，2011，50(2)：168-179.
[2] 中华医学会传染病与寄生虫病学会肝病学分会 ......
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