范松松，曹学峰，赵荣楠，杨立鹏，张兴元

    胆汁淤积性肝病纤维化机制研究进展

    范松松，曹学峰，赵荣楠，杨立鹏，张兴元

    滨州医学院附属医院肝胆外科，山东滨州 256603

    胆汁淤积性肝病是指因胆汁生成、流动和(或)排泄功能障碍导致胆汁循环受阻与有害物质积聚引起肝胆系统损害的一类疾病。根据临床表现，可将胆汁淤积性肝病分为胆道闭锁型、药物性胆汁淤积型、妊娠期肝内胆汁淤积型、遗传性胆汁淤积型、免疫相关性胆汁淤积型等。目前，胆汁淤积性肝病的纤维化机制尚无定论，不同病因介导的疾病发病机制也有着较大差异，故本文通过回顾国内外研究成果，从病因出发，旨在阐明不同分型的胆汁淤积性肝病纤维化发病机制。

    胆汁淤积；纤维化；病因；肝星状细胞

    胆汁淤积是指因肝细胞、肝内胆管或肝外胆道系统疾病引起的胆汁流动紊乱，根据发生的位置，将其分为肝外胆汁淤积和肝内胆汁淤积。肝外胆汁淤积多由胆道解剖结构异常引起，如先天性胆道闭锁、机械阻塞(如结石、肿瘤)胆管等，通过外科手术常可恢复生理功能。肝内胆汁淤积病因多样，如先天性肝细胞和(或)胆管上皮细胞胆汁分泌障碍、免疫介导的纤维胆管炎及药物引起的肝损伤等。胆汁淤积性肝病是因胆汁形成和(或)循环过程受阻，胆汁无法正常分泌到十二指肠，导致毒性胆汁及细菌的累积，引起肝损害的疾病，表现为肝细胞完整性破坏、肝纤维化、肝硬化甚至增加癌症发生风险。

    研究发现，不同病因导致的胆汁淤积性肝病发病机制不同，治疗方案也有差异，因此，笔者结合目前国内外胆汁淤积性肝病发病机制研究，从病因分类出发，讨论胆汁淤积性肝纤维化的机制，确定潜在治疗靶点，以改善患者预后。

    1 先天性胆道闭锁型肝纤维化

    先天性胆道闭锁是指胎儿还在宫内或母亲处于围生期胆道发生闭塞，胆汁无法正常排出，长期淤积于肝内导致肝功能损害的一类疾病，发病机制不清，该疾病有自身肝纤维化特征，上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、基质胶原沉积和血管生成是其纤维化过程中的重要改变。

    EMT是一种常见的病理生理现象，在胚胎发育和组织重建中起着重要作用。研究发现，以EMT为特征的胆管增生、闭塞和肝纤维化在先天性胆道闭锁中扮演着重要角色[1]。病毒感染和细菌性胆管炎导致胆管上皮损伤，引起免疫反应并激活肝星状细胞，分泌脂多糖和转化生长因子-β，诱导内皮细胞转化为肌成纤维细胞。此外，Wnt通路、Notch通路等也参与转化胆管上皮，这些通路相互作用，形成一个复杂的信号协调网络 ......