李清钰，廖春雨，赵思羽，原玉柱，赵永睿，肖莉，孙丽新

    1.中国药科大学江苏省药效研究与评价服务中心，江苏南京 211198；2.湖州师范学院生命科学学院浙江省媒介生物学与病原控制重点实验室，浙江湖州 313000

    随着机体的衰老，肝脏的生物结构与功能不断退化，年龄相关肝病发病率增加。研究发现年龄相关肝病患者体内的多种肝脏细胞(肝细胞、肝窦内皮细胞、肝星状细胞及库普弗细胞)衰老表现形式不同，具体表现为蛋白质和生物标志物表达水平及细胞功能等方面的差异，即肝脏细胞异质性，但其相关疾病的具体机制与联系尚不清楚。本文就肝脏细胞衰老在相关疾病发生与发展中的作用进行综述，以期为延缓肝脏衰老及相关疾病治疗提供新靶点和新思路。

    1 年龄相关肝脏疾病

    非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已成为我国最常见的慢性肝病，年龄是NAFLD 进展中密切相关的因素之一[1]。NAFLD包括单纯性脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)及相关的肝纤维化和肝硬化[2]。一项研究对患有NAFLD/NASH的人群进行肝脏活检和广泛的特征分析，结果表明NAFLD/NASH 患者体内多种衰老肝脏细胞增加[3]。同样的多项研究表明，在肝纤维化[4]、肝硬化[5]和肝细胞肝癌(hepatic cell carcinoma，HCC)[6]中，年龄均是高风险因素。此外，年龄也是酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)[7]、病毒性肝炎[8]等慢性肝病的影响因素之一。由此推测，肝脏细胞衰老可能在慢性肝病的发生与发展中发挥重要作用。

    2 相关疾病中的肝脏细胞异质性

    2.1 肝细胞

    肝细胞是肝脏基本功能单位肝小叶中主要的实质细胞，也是肝脏功能的主要承担者。衰老肝细胞发生形态、功能及表观遗传修饰等方面的变化。衰老肝脏中肝细胞数量减少，体积增加[9]。随着年龄增长，NRF2 信号减退相关的氧化还原失衡会拮抗Wnt/β-catenin 信号通路，激活FoxO、p53 相关信号通路，从而削弱肝细胞增殖[10]。NASH 患者体内可见球形肝细胞，说明肝细胞发生变性，即微管破裂和严重损伤，表明肝细胞损伤可能推动NASH 进展[11]。

    衰老肝细胞的衰老相关标志物表达增加，发生G1/S 期细胞周期阻滞 ......