[摘要] 胆管癌是一种恶性程度高且治疗方法较为有限的肿瘤。研究表明异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase 1，IDH1)是胆管癌的治疗靶点之一，IDH1抑制剂在晚期胆管癌治疗中潜力巨大。本文阐述IDH1抑制剂在胆管癌治疗中的研究进展，分析其临床应用现状，并探讨其未来研究方向，旨在为胆管癌治疗提供新的策略。

    [关键词] 胆管癌；异柠檬酸脱氢酶1；靶向治疗；临床试验

    [中图分类号] R735.8" """"[文献标识码] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.20.023

    胆管癌可分为肝内、肝门区及远端胆管癌。多数胆管癌患者确诊时已处于晚期阶段，治疗方法的选择较为有限。肝内胆管癌在美国和欧洲的总发病率lt;1/100 000，但在全球范围内尤其是亚洲，肝内胆管癌的发病率逐渐升高^[1]。近年来，异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)作为肝内胆管癌关键驱动因素的突变引发学者广泛关注。IDH1是三羧酸循环的关键酶，其突变可导致2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)异常累积，干扰DNA和组蛋白甲基化等表观遗传过程，促进肿瘤发生^[2]。20%的胆管癌可检测到IDH基因突变^[3]；13.1%的肝内胆管癌患者携带IDH1突变，靶向IDH1的抑制剂可有效抑制2-HG生成并逆转肿瘤效应^[4]。

    1" IDH1在胆管癌发生中的作用机制

    正常情况下，IDH1催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-ketoglutaric acid，α-KG)，维持细胞代谢平衡。在胆管癌等多种类型肿瘤中，IDH1突变导致酶活性异常，累积生成2-HG。2-HG作为一种代谢产物可竞争性抑制α-KG依赖型酶，干扰DNA和组蛋白甲基化状态，导致基因表达紊乱，抑制细胞分化，促进肿瘤细胞增殖和存活，加速胆管癌进展。

    研究显示IDH1突变不仅影响肿瘤细胞代谢，还可改变肿瘤微环境。突变型IDH1可通过表观遗传调控外泌体释放及代谢途径对肿瘤代谢重编程^[5-6]。IDH1突变与胆管癌进展显著相关，其特异性表观遗传效应通过调控基因表达促进肿瘤恶化。IDH1突变还可通过干预免疫系统、促进血管新生推动肿瘤发展。2-HG的累积可抑制细胞毒性T淋巴细胞的活性，并使肿瘤抑制蛋白TET2 DNA去甲基化酶失活，导致肿瘤免疫逃逸^[7] ......