陈寅波 刘 卓 邱彭年 王 刚 蒋 来

    (浙江省肿瘤医院结直肠外科 浙江杭州 310022)

    结直肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，2016年国家癌症中心发布的中国最新癌症数据显示，城市地区大肠癌发病率位居男性的第5位、女性的第3位[1]。由于进展期结直肠癌潜在微转移灶的存在，约有近一半的患者接受规范治疗后仍出现肿瘤复发。在新一代的铂类药物(奥沙利铂)与生物靶向药物(西妥昔单抗、贝伐单抗)的应用以来，仍有部分肠癌患者能从现有的外科手段与内科药物中获益[2]。如何进一步杀灭逃离原发病灶且化疗耐药的肿瘤细胞，是结直肠癌治疗的瓶颈之一。

    肿瘤干细胞的概念最早出现于血液系统恶性肿瘤，被认为是在恶性肿瘤组织中占极少数的一类具有无限分化潜能与自我增殖更新能力的细胞[3]。肿瘤干细胞的特性之一是能够在适当的环境下分化出与原本表型相异的肿瘤细胞，最终导致肿瘤转移灶的形成，另一特性是这些细胞可表达与正常人类组织干细胞类似的分子表达谱，如CD44、CD133等。在人类正常肠壁细胞隐窝中，存在着一小群结肠干细胞，接受周围微环境中间质细胞、细胞因子与细菌分泌物的调节，不断增生分化出不同类型的肠黏膜细胞以应对肠上皮的更新修复，其中就包括Wnt信号、Notch 信号、TGF-β 信号和 PDGF 信号的激活[4]。 基于肠黏膜干细胞的理论，结直肠癌的发生在一定程度上来源于结直肠干细胞的突变导致的恶性增殖。在从肠黏膜干细胞到结直肠癌干细胞的转变过程中，基因的调节失常常与结肠干细胞增生分化过程中细胞信号通路的异常调节相关，包括Wnt通路、Notch通路及TGF-β通路等[5]，以下就该三条通路进行综述。

    1 Wnt通路

    Wnt信号是动物细胞在进化过程中保守不变的细胞信号之一，在细胞中主要负责调节增殖分化、细胞极性运动与干细胞的转化等功能，其主要通过抑制胞质中的β-Catenin蛋白的降解而发挥作用[6-9]。在人正常的肠黏膜细胞中，Wnt/β-Catenin信号通路在肠黏膜隐窝底部的肠上皮细胞中呈现持续激活的状态，起到维持肠黏膜细胞干性与肠黏膜的正常形态的作用[10]。Wnt信号通路在大部分肠癌细胞中都呈现过激活的状态，并可促进LGR5、ASCL2等干性相关基因的表达。有研究结果显示[11]，Wnt通路在受DKK1蛋白阻断的情况下，可导致结肠黏膜结构的紊乱；而ALCL2、LGR5、CD44等Wnt通路蛋白表达缺失，均可诱导结肠黏膜上皮细胞不典型增生与干性特征的丢失，并上调MUC2、KRT20等上皮分化相关基因表达[12] ......