林珮，林蓁子，曾谛，罗明阳，申鹏,2△

    1 南方医科大学第一临床医学院 广东广州 510515

    2 南方医科大学南方医院肿瘤科 广东广州 510515

    结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是全球好发的恶性肿瘤之一，发病率在恶性肿瘤中居第三位，死亡率居第二位[1]。我国CRC的发病率和死亡率近20年来呈现上升趋势，目前其发病率居我国恶性肿瘤的第二位，死亡率居第四位[2]。近年来，虽然CRC的治疗方法取得一定的进步，但晚期CRC的预后仍需改善。2015年，Le等[3]首次报道了免疫检查点抑制剂治疗转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)的突破性进展，从此开启了CRC免疫治疗新纪元。随后以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在CRC治疗中展现出良好的效果而受到广泛关注。

    肿瘤免疫治疗是一种通过干预机体免疫系统，重新启动并维持“肿瘤免疫”循环，恢复或者提高机体的抗肿瘤免疫反应，增强机体对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而达到控制甚至特异性清除肿瘤的治疗方法[4]。目前，CRC免疫治疗的临床试验涵盖了晚期后线、二线和一线，甚至早期新辅助和辅助治疗，这些临床试验为部分诊疗指南的修订提供了依据，使得免疫治疗在CRC综合治疗中的作用愈发凸显[5]。本文就CRC免疫治疗的研究现状综述如下。

    1 免疫检查点抑制剂的应用研究

    1.1 微卫星高度不稳定(microsatellite instabilityhigh，MSI-H)/错配修复缺陷(mismatch repair defi-cient，dMMR)型mCRC的免疫治疗

    人类错配修复(mismatch repair，MMR)基因转录翻译后的MMR蛋白能够修复DNA的碱基错配，以维持DNA复制的高保真性。MMR基因缺陷及蛋白功能异常可造成细胞DNA碱基错配修复功能缺陷，进而导致MSI[6]，最终会在DNA合成过程中产生新的基因突变，这些新突变产生的新型蛋白具有免疫原性，能够进一步提高MSI-H型CRC免疫微环境中的肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocyte，TIL)水平[7-8]，从而使免疫治疗发挥作用。

    KEYNOTE-016研究采用帕博利珠单抗单药治疗标准治疗失败的mCRC患者，其中dMMR/MSI-H型患者客观缓解率(objective response rate，ORR)为52%(21/40)，疾病控制率 (disease control rate ......