范晓娜，陈卓，李志伟

    哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化内科一病房 黑龙江哈尔滨 150081

    结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率于近年呈上升趋势。对于CRC，传统药物治疗的效果面临“瓶颈”。免疫治疗作为相对新兴的治疗方法，已应用于多种肿瘤的临床治疗，一定程度上改变了肿瘤临床治疗的传统思路、模式及评价体系，因其具有治疗广谱性、疗效持久性等优点，在肿瘤临床治疗方面引起了较大的关注。在CRC的免疫治疗中，以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICPIs)取得的进展最为突出。继KEYNOTE-016研究提出抗PD-1单抗对高度微卫星不稳定(microsatellite instability-high，MSI-H)/错配修复缺陷(mismatch repair-deficient，dMMR)型的转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)患者具有应用前景后，KEYNOTE-164研究、KEYNOTE-177研究的结果均表明MSI-H/dMMR型mCRC患者可从帕博利珠单抗治疗中获益，为此类患者的治疗提供了“去化疗”治疗模式选择[1-2]。随后在CheckMate 142研究中，MSI-H/dMMR型mCRC患者在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗后，客观有效率(objective response rate，ORR) 达 69%[3]。虽然目前 ICPIs在CRC的临床治疗中取得了一定成效，但是仍存在一些问题值得关注。本文结合ICPIs的研究现状，围绕其在CRC临床应用中的相关问题进行综述。

    1 ICPIs在CRC临床应用中的困境与思考

    1.1 治疗效果预测标志物

    免疫治疗效果预测标志物对指导临床治疗起着关键作用，筛选标志物旨在选择潜在的应答者和排除潜在的无应答者。MSI状态是目前CRC患者应用ICPIs治疗的研究证据较为充分的治疗效果预测标志物，但在mCRC一线临床研究KEYNOTE-177中，接受帕博利珠单抗单药治疗的MSI-H/dMMR型患者的ORR仅为43.8%[2,4]。因此，MSI状态可能并非筛选免疫治疗潜在获益人群的“完美”标志物。

    高肿瘤突变负荷(high tumor mutational burden，hTMB)与MSI-H/dMMR型存在显著相关性，这两类人群存在部分“交叉”[5]，TMB或微卫星状态作为泛瘤种免疫治疗效果预测标志物 ......