胡 苹，李玉平

    (上海市肺科医院药剂科，上海 200433)

    药物动力学(pharmacokinetics, PK)-药效动力学(pharmacodynamics, PD)联合模型是将PK与PD紧密结合，用于研究药理效应随时间变化规律的一种模型。此模型可应用于药物开发的临床前和临床试验的各个阶段。本文介绍了该领域的一些概念和国内外研究概况，包括：效应室理论和Hill’s方程，PK-PD联合模型的属性，常用计算程序，应用及国内外研究实例。

    PK是定量研究药物在体内随时间变化规律的科学，PD是定量地研究药物的药理效应随浓度变化规律的科学，长期以来，二者被认为是两门分离的学科。药物的药理效应是我们最关注的内容，许多药物药效过程很复杂，PK虽然提供了药物的体内行为，但不能提供药效信息，这就需要将PK与PD的结合。近年来，PK-PD联合模型能定量描述药物的效应-时间过程，还能解释造成这种效应-时间过程的原因[1]。通常PK提供的是血液中药物浓度的变化，但药物的作用部位一般不是血液。药物从血液分布到作用部位需要一定时间，这就导致了药物效应的变化滞后于血药浓度的变化[2]。因此，建立PK-PD结合模型的意义不言而喻。

    1 Sheiner效应室理论与Hill's方程

    根据药效滞后于血药浓度的现象，Sheiner等提出了效应室理论[3]。该理论认为：效应室(作用部位)是以一级动力学与中央室连接的假想室；出现药效滞后是由于药物从中央室分布到效应室需要一定的时间；从中央室分布到效应室的药量与实际给药量相比极小，它的存在对药物体内过程的影响可忽略不计。

    PD模型有：线性模型、对数模型、米氏方程和Hill’s方程，然而Hill’s方程覆盖了前3个模型，所以应用最多。表达如下：

    其中E0为基础药理效应值；Em为最大药效强度的增量；EC50为药效强度达最大药效强度一半时的药物浓度；r为形状因子，一般在1附近变化，主要影响曲线斜率，当r=1时，Hill’s方程就等于米氏方程，Ce为药效部位的药物浓度。

    将估算得到的PK参数固定，拟合出Ce ......