周日宝，刘畅宇，彭美晨，王朝晖，刘湘丹*

    (湖南中医药大学药学院，湖南长沙410208)

    加兰他敏合成途径的研究进展

    周日宝，刘畅宇，彭美晨，王朝晖，刘湘丹*

    (湖南中医药大学药学院，湖南长沙410208)

    加兰他敏是一种广泛用于治疗阿尔茨海默氏症等疾病的药物，但研究发现，植物中加兰他敏含量极少，故科研人员一直致力于加兰他敏的合成研究。迄今为止，研究工作者已提出多种加兰他敏化学合成策略，但因其化学合成方法存在产率低、成本高、步骤复杂等诸多缺陷，不利于投入实际生产，探索其生物合成途径是目前最有效替代办法。本文综述了近年来加兰他敏合成的相关研究，且着重介绍了其生物合成途径及其相关酶研究进展，并对其后续研究进行展望。

    加兰他敏；生物合成途径；关键酶；基因调控；石蒜

    加兰他敏(galanthamine，C17H21NO3)，即雪花莲胺碱(lycoremine)，又名强肌宁、尼瓦林[1]，具有选择性和可逆性调节烟碱型乙酰胆碱受体及抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)的双重作用。加兰他敏易于通过血脑屏障进入脑组织，对中枢神经作用较强[2-3]，主要用于治疗记忆和认知功能方面疾病，对轻度或中度阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease，AD)有很好的疗效，对早期至中期的AD临床治愈性达50～60%，与其他几种治疗AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂相比，具有治疗范围广、毒副作用小、耐受性好等优点[4-5]。自1952年苏联首次从沃氏雪花莲(Galanthus woronawii Losink)的鳞茎中分离出来以后，加兰他敏一直作为药用价值较高的有效成分被广泛研究，1996年，其首次作为AchE抑制剂类药物于奥地利上市，后陆续作为治疗不同程度AD的药物获欧盟批准，并于2001年获美国FDA许可治疗AD。在目前全球老年人口增多，AD患者人数呈成倍增长的趋势下，加兰他敏作为一种疗效好、不良反应轻微、优势明显的中枢胆碱酯酶抑制剂[6-8]，越发受到重视，并渐渐成为治疗AD的首选药物之一[4-8]。其次，加兰他敏还可用于治疗小儿麻痹后遗症、重症肌无力、闭角形青光眼、腹膜炎和术后肠肌麻痹等症，并且对肿瘤坏死因子的释放有抑制作用[9-11]。

    目前，加兰他敏主要从石蒜科植物中提取，属于石蒜科植物的次级代谢产物，但因长期过度采挖，致使石蒜类野生资源濒临枯竭，且直接从植物中提取加兰他敏的得率极小。在如今人口老龄化程度日益严重的情况下，仅凭扩大石蒜科植物的种植面积、发展其快速繁殖技术等方法来获取加兰他敏已难以满足市场需求[9] ......