谭骏岚，殷淑婷，易 健，3，李 霞，覃 丽，4，戴爱国，3*

    (1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.血管生物学与转化医学湖南省高校重点实验室，湖南 长沙 410208；3.湖南中医药大学第一附属医院呼吸科，湖南 长沙 410007；4.湖南中医药大学药学院，湖南 长沙 410208)

    在生物体的生长和发育过程中，细胞死亡对于维持机体稳态至关重要。细胞死亡可分为两种类型：意外的细胞死亡和程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)。 细胞焦亡是近年来发现的一种新的PCD 形式，其特征是细胞质膜孔形成、细胞水肿、膜破裂和炎症因子的释放，常见于严重感染后，也可发生在众多慢性疾病中[1]。

    细胞焦亡(pyroptosis)一词源于希腊语中的“pyro”(发热)和“ptosis”(下降)[2]，是一种不同于细胞凋亡和坏死性凋亡并受Gasdermin(GSDM)家族调控的炎症性PCD，其主要特征是膜穿孔、细胞肿胀及细胞破裂[3]。 既往研究发现，Gasdermin D(GSDMD)是导致细胞焦亡的关键分子，其可被多种活化的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(cysteine-containing aspartate specific proteinase, Caspase) 特异性切割形成具有成孔活性的N 端结构域。近年来，在细胞焦亡的研究领域取得了新的突破，揭示GSDM 家族的另一成员Gasdermin E(GSDME)引起焦亡的新机制。GSDME 主要通过被Caspase-3 的切割作用获得成孔活性，参与多种慢性疾病的发生发展。 此外，通过药物靶向调控Caspase-3/GSDME 介导的细胞焦亡途径已在多种疾病模型中展现出较大的治疗潜力，未来有望临床转化。本文旨在总结GSDME 介导的焦亡分子机制及其在非肿瘤疾病中的应用研究进展，为临床慢性疾病的防治提供新策略。

    1 GSDME 参与细胞焦亡的机制

    GSDM 基因家族成员主要包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME 和DFNB59，独特的N 端结构域是该家族介导细胞焦亡发生的关键[4]。

    2015 年，Nature 杂志发表的研究论文揭示GSDMD 为执行细胞焦亡的“刽子手”[5-6]。 此时，细胞焦亡发生途径分为依赖Caspase-1 的经典途径和依赖Caspase-4/5/11 的非经典途径。 (1)依赖Caspase-1的经典途径：在损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)刺激下 ......