多西紫杉醇联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效观察(2)
奥沙利铂引起的外周神经感觉的异常，包括有急性和累积性。急性的神经系统毒性主要和累及A类有髓传入神经纤维细胞膜表面的电压门控性Na 通道相关，表现在周围神经的高兴奋性与高敏感性，偶可见可逆性的急性咽喉感觉障碍，一般为轻度，其临床症状发生于用药后几小时，高峰期为用药后的24～48 h，持续期一般为7 d左右，冷刺激能够诱发或者加剧肢体末端或是口周区的感觉异常与感觉障碍。因而，在治疗的过程当中，应叮嘱患者不要进冷食与冷饮，不要接触冷水及其他冰冷物品。此外，以后的治疗中，静脉输注时间需要由2 h延长为6 h，可减轻症状。奥沙利铂的主要毒性为剂量相关的、累积性、可以逆转的外周神经毒性，和其他铂类制剂的机制相似，以后根神经节作为靶点，临床特点表现于肢体的慢性感觉迟钝或感觉异常，遇冷时会诱发或者加重，在累积的剂量为850 mg·m-2以上时则更加明显，发生率约为82%，其中12%可出现功能障碍。停止治疗后80%可缓解，数个月可以恢复，平均在中止用药后3个月逐渐减轻[5]。
多西紫杉醇是半合成紫杉类衍生物，能诱导和促使微管蛋白聚合成为微管，并对已形成的微管解聚产生抑制效果，从而生成稳定微管束，对细胞有丝分裂和增殖发生阻碍，在抗肿瘤deep植物药中，应用最为广泛，活性为紫杉醇2倍以上。部分[6]报道表明，应用多西紫杉醇对NSCLC进行治疗，有效率约为30%，而本研究表明，奥沙利铂联合多西他赛对晚期NSCLC进行治疗的总有效率为50%。其中初治者CR1例，PR11例，SD8例，PD2例，总有效率(CR+PR)54.5%。复治者CR0例，PR3例，SD2例，PD3例，总有效率(CR+PR)37.5%。两者比较有统计学意义(P<0.05)。然而，本研究病例数较少，初治者与复治者之间比较尚需要扩大样本量进一步研究。
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相关报道[7]显示，由于紫杉醇为抗微管药物，在一定程度上能够对周围神经轴突造成损伤，这种损伤会导致感觉神经元对于奥沙利铂神经毒性的低敏感，但却对其药代动力学不会造成影响。这表明，奥沙利铂与多西紫杉醇联合治疗的方案可降低神经系统毒发性。本研究骨髓抑制中白细胞下降发生率为53.3%，大多为轻度或中度，14例患者白细胞抑制I～Ⅱ度、2例患者Ⅲ～Ⅳ度，采用皮下注射粒细胞集落刺激因子进行治疗后有所缓解。贫血发生率为23.3%，为轻、中度，未见Ⅲ～Ⅳ度，血小板下降仅I度3例，在下一周期前皆可恢复。外周神经毒性发生率为26.6%，I度患者、Ⅱ度患者2例，大多与冷刺激相关，未见Ⅲ度的周围神经毒性，进行肢体保暖，避免发生冷刺激，可有效降低外周神经的毒性。消化道反应则主要表现为恶心与呕吐，经对症处理后患者均可承受。4例患者肝功能轻度异常，予绿汀诺保肝后恢复正常。采用糖皮质激素进行预处理可以减少多西紫杉醇引起的水钠潴留与过敏反应，在本研究中，使用地塞米松与苯海拉明行预处理后未出现严重的过敏现象，仅1例患者出现轻度皮肤瘙痒。1例患者尿素氮轻度升高，但肌酐正常。由此可见，此方案主要的毒副作用是骨髓抑制与外周神经的毒性，但患者基本能耐受，且较轻微，而奥沙利铂无显著的肾毒性，无须水化，有效减轻患者心脏与肾脏的负担，相比于应用顺铂或者卡铂联合治疗的传统方案，具有较高的优越性。由本研究可见，多西紫杉醇与奥沙利铂联合治疗晚期NSCLC有效，且耐受性良好。
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[参考文献]
[1] 王德元.胸部肿瘤学[M].天津：天津科学技术出版社，1994：73.
[2] Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al，Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer[J].N Engl J Med， 2002 ，346(2)：92-98.
[3] Ringel I，Horwitz SB.Studies with RP 56976(taxotere)：a semi-synthetic analogue of taxo[J].J Natl Cancer Inst，1991，83(4)：288-291.
[4] Le Chevalier T， Monnier A， Douillard JY， et al. Docetaxel(Taxotere)plus cisplatin：an active and well-tolerated combination in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Eur J Cancer，1998，34(13)：2032-2036.
, http://www.100md.com
[5] 孙燕.内科肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2001：994-996.
[6] 王玉珍，孙晓茹，姚俊涛，等.多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J].现代肿瘤医学，2008，16(7)：1167-1168.
[7] Jamieson SM，Liu J，Hsu T，et a1.Paclitaxel induces nucleolarenlargement in dorsal root ganglion neurons in vivo reducing oxaliplatin toxicity[J].Br J Cancer，2003 Jun 16；88(12)：1942-1947.
(收稿日期：2012-04-17), http://www.100md.com(仇俊兰 奉林)
多西紫杉醇是半合成紫杉类衍生物，能诱导和促使微管蛋白聚合成为微管，并对已形成的微管解聚产生抑制效果，从而生成稳定微管束，对细胞有丝分裂和增殖发生阻碍，在抗肿瘤deep植物药中，应用最为广泛，活性为紫杉醇2倍以上。部分[6]报道表明，应用多西紫杉醇对NSCLC进行治疗，有效率约为30%，而本研究表明，奥沙利铂联合多西他赛对晚期NSCLC进行治疗的总有效率为50%。其中初治者CR1例，PR11例，SD8例，PD2例，总有效率(CR+PR)54.5%。复治者CR0例，PR3例，SD2例，PD3例，总有效率(CR+PR)37.5%。两者比较有统计学意义(P<0.05)。然而，本研究病例数较少，初治者与复治者之间比较尚需要扩大样本量进一步研究。
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相关报道[7]显示，由于紫杉醇为抗微管药物，在一定程度上能够对周围神经轴突造成损伤，这种损伤会导致感觉神经元对于奥沙利铂神经毒性的低敏感，但却对其药代动力学不会造成影响。这表明，奥沙利铂与多西紫杉醇联合治疗的方案可降低神经系统毒发性。本研究骨髓抑制中白细胞下降发生率为53.3%，大多为轻度或中度，14例患者白细胞抑制I～Ⅱ度、2例患者Ⅲ～Ⅳ度，采用皮下注射粒细胞集落刺激因子进行治疗后有所缓解。贫血发生率为23.3%，为轻、中度，未见Ⅲ～Ⅳ度，血小板下降仅I度3例，在下一周期前皆可恢复。外周神经毒性发生率为26.6%，I度患者、Ⅱ度患者2例，大多与冷刺激相关，未见Ⅲ度的周围神经毒性，进行肢体保暖，避免发生冷刺激，可有效降低外周神经的毒性。消化道反应则主要表现为恶心与呕吐，经对症处理后患者均可承受。4例患者肝功能轻度异常，予绿汀诺保肝后恢复正常。采用糖皮质激素进行预处理可以减少多西紫杉醇引起的水钠潴留与过敏反应，在本研究中，使用地塞米松与苯海拉明行预处理后未出现严重的过敏现象，仅1例患者出现轻度皮肤瘙痒。1例患者尿素氮轻度升高，但肌酐正常。由此可见，此方案主要的毒副作用是骨髓抑制与外周神经的毒性，但患者基本能耐受，且较轻微，而奥沙利铂无显著的肾毒性，无须水化，有效减轻患者心脏与肾脏的负担，相比于应用顺铂或者卡铂联合治疗的传统方案，具有较高的优越性。由本研究可见，多西紫杉醇与奥沙利铂联合治疗晚期NSCLC有效，且耐受性良好。
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[2] Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al，Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer[J].N Engl J Med， 2002 ，346(2)：92-98.
[3] Ringel I，Horwitz SB.Studies with RP 56976(taxotere)：a semi-synthetic analogue of taxo[J].J Natl Cancer Inst，1991，83(4)：288-291.
[4] Le Chevalier T， Monnier A， Douillard JY， et al. Docetaxel(Taxotere)plus cisplatin：an active and well-tolerated combination in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Eur J Cancer，1998，34(13)：2032-2036.
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[5] 孙燕.内科肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2001：994-996.
[6] 王玉珍，孙晓茹，姚俊涛，等.多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J].现代肿瘤医学，2008，16(7)：1167-1168.
[7] Jamieson SM，Liu J，Hsu T，et a1.Paclitaxel induces nucleolarenlargement in dorsal root ganglion neurons in vivo reducing oxaliplatin toxicity[J].Br J Cancer，2003 Jun 16；88(12)：1942-1947.
(收稿日期：2012-04-17), http://www.100md.com(仇俊兰 奉林)