胃肠道间质瘤的临床病理联系(1)
[摘要] 目的 探讨胃肠道间质瘤的病理学特征、免疫组化特点及其与临床的联系，探讨其对临床的提示意义。方法 应用免疫组化方法检测42例GIST患者肿瘤组织的免疫学表达，结合临床资料，病理学特征进行危险度分级。结果 极低危险度11例，低危险度8例，中危险度7例，高危险度16例。CD117、DOG-1、CD34均为诊断GIST的重要抗体，联合应用免疫组化和基因检测可确诊。结论 典型的胃肠道间质瘤镜下表现有出血、坏死、囊性变及核异型性者，临床危险度一般较高，男性发病率较高，预后较差。
[关键词] 胃肠道间质瘤；免疫组化；基因检测；危险度分级；男性
[中图分类号] R735 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2012)09(a)-0067-02
消化道最常见的间叶源性肿瘤为胃肠道间质瘤(GIST)。既往常将其归为平滑肌瘤。随着免疫组化、分子生物学研究的深入，胃肠道间质瘤越来越清楚的被人们认识。他是一类既不同于典型平滑肌瘤，亦不同于神经鞘瘤的肿瘤[1-2]。光镜下主要由梭行细胞和(或)上皮样细胞偶或多行性细胞混合性或单一性组成[3-4]。现对42例GIST患者肿瘤切除标本的病理学形态、免疫组化结果等进行综合分析，探讨其免疫组化的表达和综合恶性度分级的临床病理联系。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集郑州市第二人民医院病理科2009年6月—2011年11月经外科切除的消化道、肠系膜、肝脏、腹膜后并经病理检查证实的GIST的标本42例。其中男性22例，女性20例。男女比例1.1∶1。患者年龄31～82岁，平均54.64岁，中位年龄为54岁。肿瘤位于胃、肠道例，肠系膜1例，肝脏2例，腹膜后1例。患者临床表现有明显个体差异：少数无症状，健康体检时发现；多数有消化道和或其他部位占位症状，如：呕血，大便异常，腹部不适，腹部包快等。患者均接受过影像学检查，考虑实性占位后手术治疗。
1.2 标本处理方法
标本均常规染色，免疫组织化学采用EnVision二部法，微波修复，抗体包括CD117，DoG-1，CD34，SMA，S-100，Ki67，Desmin，Nestin，Ki67。
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1.3 免疫组织化学结果判断
以阳性率作为评价标准，即：阴性：细胞阳性率﹤25%或肿瘤无表达；弱阳性：细胞阳性率25%～50%；中度阳性：细胞阳性率50%～75%；强阳性：细胞阳性率﹥75%。
2 结果
2.1 影像学特点
1例位于腹膜后，2例位于肝脏，1例位于肠系膜，38例位于胃肠道。患者影像学资料均显示为规则实性占位性影像学改变。
2.2 组织学特点
大体所见为灰白灰红色肿瘤组织，切面1例组织有囊性变，41例组织呈实性，9例组织内见灰褐色区域，组织质地较韧。显微镜下特征：细胞形态分为2类：①梭形细胞(平滑肌样细胞)；②上皮样细胞，该类细胞形态可多样。排列方式：编织状、流水样、旋涡状、栅栏状、束状、片状、巢状、假菊形团状等。梭形细胞以前5类排列方式为主；上皮样细胞以后3类方式为主。细胞密集程度不等。肿瘤常伴玻璃样变性。镜下见4例肿瘤伴出血，1例为中度危险度，3例为高度危险度；5例伴坏死，3例中度危险度，2例重度危险度；1例重度危险度肿瘤内见囊性变；1例中度危险度肿瘤内见部分细胞有异型性；不同肿瘤核分裂相不同。
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2.3 免疫组化
CD117强阳性32例，弱阳性2例，阴性8例，阳性率80.95%。DOG-1强阳性33例，弱阳性4例，阴性5例，阳性率88.1%。CD34阳性28例，弱阳性4例，阴性10例，阳性率76.2%。SMA弱阳性7例，阴性35例，阳性率11.9%。S-100弱8例，因性34例，阳性率19%。Desmin阳性1例，阴性41例，阳性率2.4%。Nestin强阳性38例，阴性4例，阳性率90.5%。Ki67≥10%10例，Ki67<10%30例，2例阴性。
3 讨论
GIST是一类具有自身形态学特点、特定的免疫表型和遗传学特征的肿瘤，自20世纪40年代有相关文献记载以来，发生在胃肠道间叶来源的梭行细胞肿瘤都被认为是平滑肌肿瘤，Mazur和Clark[5]研究发现，这类肿瘤缺乏平滑肌细胞和许旺细胞的超微结构和免疫表型的特征，所以用GIST命名这些分化方向难以明确的肿瘤，它在形态学上也具有多种表达方式[6-7]。光学显微镜下：GIST肿瘤由梭行细胞和/或形态表现多样的上皮样细胞构成。两者单独或混合存在。混合存在中无明显分界，之间有移行。梭形细胞部分细胞密度差异较大，部分梭行细胞肥胖、部分细胞纤细，部分细胞伴有明显细胞浆内空泡，核分裂相不等，常以束状、栅栏状、席纹状、流水状等方式排列，间质内常见变性。上皮样细胞镜下形态多样：多边形、椭圆形、不规则形等，常以巢团状、片状、假菊形团状等方式排列，核分裂相亦不等。上述两种细胞形态在同一肿瘤中单独或呈不同比例出现，由此形成了GIST肿瘤组织学形态的多样性。
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依据中国胃肠道间质瘤专家组提出的中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识，根据肿瘤大小、核分裂相数，肿瘤原发部位，肿瘤是否发生破裂，将肿瘤进行危险度分级。结果如下：极低危险度11例，男性4例女性7例，男女比例是1∶1.75，男性平均发病年龄是53岁，女性平均发病年龄是60.6岁；低度危险度8例，男性4例女性5例，男女比例是1∶1.25，男性平均发病年龄是55岁，女性平均发病年龄是52.8岁；中度危险度7例，男性4例女性3例，男女比例是1.33∶1，男性平均发病年龄是53岁，女性平均发病年龄是56.3；高度危险度16例，男性11例女性4例，男女比例是2.75∶1，男性平均发病年龄是54.1岁，女性平均发病年龄是49.5岁。所有GIST患者男女比例是1.1∶1。
目前，胃肠道间质瘤的免疫组化研究较多亦较成熟。CD117、DOG-1在GIST肿瘤中的特异性高表达，是目前诊断GIST的重要标记。对于CD117阴性病例，国内陈杰等学者也进行了深入研究，进行基因检测可进一步进行诊断。基因阳性患者可直接诊断GIST；对于形态学符合GIST，免疫组化CD117和DOG-1阴性，基因检测阴性的患者，可联合免疫组化排除其他例如平滑肌源性肿瘤、神经源性肿瘤、孤立性纤维性肿瘤等后，方可诊断GIST。近年有文献提出WT-1诊断GIST，但特异性差。ET-1是一种转录因子，调节细胞转录和转录后的过程。目前已在多种肿瘤的肿瘤细胞质中发现WT-1的表达[8-9]。CD34也是诊断GIST的重要抗体，在GIST中总的阳性率约78%，且CD34在平滑肌源性肿瘤中无表达[10]。S-100、SMA、MSA、及其它相关免疫组化在GIST与其它肿瘤的鉴别诊断中起到重要的作用。基因检测国内研究的例数比较少。检测基因突变的位点至少应包括c-kit基因第11、9、13、17号外显子以及PDGFRA基因第12和18号外显子。由于大多数GIST(65%～85%)的基因突变发生在c-kit基因第11号外显子或第9号外显子[11]，故可优先检测这两个外显子。对上述6个常见的突变外显子，专家组推荐采用PCR扩增-直接测序法[12]。, 百拇医药(周小芬)
[关键词] 胃肠道间质瘤；免疫组化；基因检测；危险度分级；男性
[中图分类号] R735 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2012)09(a)-0067-02
消化道最常见的间叶源性肿瘤为胃肠道间质瘤(GIST)。既往常将其归为平滑肌瘤。随着免疫组化、分子生物学研究的深入，胃肠道间质瘤越来越清楚的被人们认识。他是一类既不同于典型平滑肌瘤，亦不同于神经鞘瘤的肿瘤[1-2]。光镜下主要由梭行细胞和(或)上皮样细胞偶或多行性细胞混合性或单一性组成[3-4]。现对42例GIST患者肿瘤切除标本的病理学形态、免疫组化结果等进行综合分析，探讨其免疫组化的表达和综合恶性度分级的临床病理联系。
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1 资料与方法
1.1 一般资料
收集郑州市第二人民医院病理科2009年6月—2011年11月经外科切除的消化道、肠系膜、肝脏、腹膜后并经病理检查证实的GIST的标本42例。其中男性22例，女性20例。男女比例1.1∶1。患者年龄31～82岁，平均54.64岁，中位年龄为54岁。肿瘤位于胃、肠道例，肠系膜1例，肝脏2例，腹膜后1例。患者临床表现有明显个体差异：少数无症状，健康体检时发现；多数有消化道和或其他部位占位症状，如：呕血，大便异常，腹部不适，腹部包快等。患者均接受过影像学检查，考虑实性占位后手术治疗。
1.2 标本处理方法
标本均常规染色，免疫组织化学采用EnVision二部法，微波修复，抗体包括CD117，DoG-1，CD34，SMA，S-100，Ki67，Desmin，Nestin，Ki67。
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1.3 免疫组织化学结果判断
以阳性率作为评价标准，即：阴性：细胞阳性率﹤25%或肿瘤无表达；弱阳性：细胞阳性率25%～50%；中度阳性：细胞阳性率50%～75%；强阳性：细胞阳性率﹥75%。
2 结果
2.1 影像学特点
1例位于腹膜后，2例位于肝脏，1例位于肠系膜，38例位于胃肠道。患者影像学资料均显示为规则实性占位性影像学改变。
2.2 组织学特点
大体所见为灰白灰红色肿瘤组织，切面1例组织有囊性变，41例组织呈实性，9例组织内见灰褐色区域，组织质地较韧。显微镜下特征：细胞形态分为2类：①梭形细胞(平滑肌样细胞)；②上皮样细胞，该类细胞形态可多样。排列方式：编织状、流水样、旋涡状、栅栏状、束状、片状、巢状、假菊形团状等。梭形细胞以前5类排列方式为主；上皮样细胞以后3类方式为主。细胞密集程度不等。肿瘤常伴玻璃样变性。镜下见4例肿瘤伴出血，1例为中度危险度，3例为高度危险度；5例伴坏死，3例中度危险度，2例重度危险度；1例重度危险度肿瘤内见囊性变；1例中度危险度肿瘤内见部分细胞有异型性；不同肿瘤核分裂相不同。
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2.3 免疫组化
CD117强阳性32例，弱阳性2例，阴性8例，阳性率80.95%。DOG-1强阳性33例，弱阳性4例，阴性5例，阳性率88.1%。CD34阳性28例，弱阳性4例，阴性10例，阳性率76.2%。SMA弱阳性7例，阴性35例，阳性率11.9%。S-100弱8例，因性34例，阳性率19%。Desmin阳性1例，阴性41例，阳性率2.4%。Nestin强阳性38例，阴性4例，阳性率90.5%。Ki67≥10%10例，Ki67<10%30例，2例阴性。
3 讨论
GIST是一类具有自身形态学特点、特定的免疫表型和遗传学特征的肿瘤，自20世纪40年代有相关文献记载以来，发生在胃肠道间叶来源的梭行细胞肿瘤都被认为是平滑肌肿瘤，Mazur和Clark[5]研究发现，这类肿瘤缺乏平滑肌细胞和许旺细胞的超微结构和免疫表型的特征，所以用GIST命名这些分化方向难以明确的肿瘤，它在形态学上也具有多种表达方式[6-7]。光学显微镜下：GIST肿瘤由梭行细胞和/或形态表现多样的上皮样细胞构成。两者单独或混合存在。混合存在中无明显分界，之间有移行。梭形细胞部分细胞密度差异较大，部分梭行细胞肥胖、部分细胞纤细，部分细胞伴有明显细胞浆内空泡，核分裂相不等，常以束状、栅栏状、席纹状、流水状等方式排列，间质内常见变性。上皮样细胞镜下形态多样：多边形、椭圆形、不规则形等，常以巢团状、片状、假菊形团状等方式排列，核分裂相亦不等。上述两种细胞形态在同一肿瘤中单独或呈不同比例出现，由此形成了GIST肿瘤组织学形态的多样性。
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依据中国胃肠道间质瘤专家组提出的中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识，根据肿瘤大小、核分裂相数，肿瘤原发部位，肿瘤是否发生破裂，将肿瘤进行危险度分级。结果如下：极低危险度11例，男性4例女性7例，男女比例是1∶1.75，男性平均发病年龄是53岁，女性平均发病年龄是60.6岁；低度危险度8例，男性4例女性5例，男女比例是1∶1.25，男性平均发病年龄是55岁，女性平均发病年龄是52.8岁；中度危险度7例，男性4例女性3例，男女比例是1.33∶1，男性平均发病年龄是53岁，女性平均发病年龄是56.3；高度危险度16例，男性11例女性4例，男女比例是2.75∶1，男性平均发病年龄是54.1岁，女性平均发病年龄是49.5岁。所有GIST患者男女比例是1.1∶1。
目前，胃肠道间质瘤的免疫组化研究较多亦较成熟。CD117、DOG-1在GIST肿瘤中的特异性高表达，是目前诊断GIST的重要标记。对于CD117阴性病例，国内陈杰等学者也进行了深入研究，进行基因检测可进一步进行诊断。基因阳性患者可直接诊断GIST；对于形态学符合GIST，免疫组化CD117和DOG-1阴性，基因检测阴性的患者，可联合免疫组化排除其他例如平滑肌源性肿瘤、神经源性肿瘤、孤立性纤维性肿瘤等后，方可诊断GIST。近年有文献提出WT-1诊断GIST，但特异性差。ET-1是一种转录因子，调节细胞转录和转录后的过程。目前已在多种肿瘤的肿瘤细胞质中发现WT-1的表达[8-9]。CD34也是诊断GIST的重要抗体，在GIST中总的阳性率约78%，且CD34在平滑肌源性肿瘤中无表达[10]。S-100、SMA、MSA、及其它相关免疫组化在GIST与其它肿瘤的鉴别诊断中起到重要的作用。基因检测国内研究的例数比较少。检测基因突变的位点至少应包括c-kit基因第11、9、13、17号外显子以及PDGFRA基因第12和18号外显子。由于大多数GIST(65%～85%)的基因突变发生在c-kit基因第11号外显子或第9号外显子[11]，故可优先检测这两个外显子。对上述6个常见的突变外显子，专家组推荐采用PCR扩增-直接测序法[12]。, 百拇医药(周小芬)