抗体药物研究进展及临床应用(1)
[摘要] 抗体作为药物用于治疗疾病已有很长历史，随着抗体立体结构的阐明和分子生物学技术的发展，抗体从最初的鼠单抗发展到鼠单抗人源化改造、基因工程抗体，人源化抗体。同时人们利用分子生物学技术改良抗体性能，使之有效到达靶部位，提高抗体效应功能。因此，抗体药物具有广阔应用前景，将在人类疾病治疗中发挥重要作用。
[关键词] 单克隆抗体；人源化抗体；抗体药物；治疗
[中图分类号] R392 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2012)09(c)-0188-02
肿瘤尤其恶性肿瘤是危害人类健康的严重疾病。传统的肿瘤治疗方法主要有手术、放疗、化疗，但均存在一定的局限性。近年来，肿瘤生物治疗已成为肿瘤治疗的第4种模式。抗体药物作为肿瘤生物治疗方法之一，其具有特异性强、靶向性高、毒副作用小、疗效可靠等优点。因此成为目前研究的热点药物之一。该文就抗体药物的发展、种类、应用及问题、展望做一简要综述。
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1 抗体药物发展简史
抗体作为药物用于疾病治疗始于19世纪末。1975年Kohler和Milstein建立杂交瘤技术制备鼠单抗，1982年鼠单抗首次应用于人体治疗，但由于鼠单抗的毒副作用使其在人体治疗中的应用受到限制。20 世纪80年代以后出现了各种基因工程抗体及人源化抗体。
2 抗体药物特点及作用机制
2.1 抗体药物特点
①高度特异性 是抗体药物发挥靶向治疗的基础。②多样性 主要为靶抗原的多样性，抗体结构的多样性和作用机制的多样性以及“弹头”化合物的多样性。③制备抗体药物的定靶性 即根据需要制备具有不同治疗作用的抗体药物等[1]。
2.2 抗体药物作用机制
①利用抗体的靶向性将细胞毒性物质导向靶部位，直接杀伤肿瘤细胞。②依赖抗体的细胞毒作用。③依赖补体的细胞毒作用。④改变信号通路。⑤免疫调节功能改变等[2] 。
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3 抗体药物种类及应用
3.1 抗肿瘤作用的抗体药物
该药物主要针对肿瘤细胞表面的肿瘤抗原或特定受体，其代表药物有。
3.1.1 利妥昔单抗 利妥昔单抗(美罗华)是针对B细胞表面CD20抗原的人鼠嵌合型单抗，与CD20特异性结合通过介导ADCC、CDC作用抑制细胞生长，改变细胞周期等方式溶解B细胞。夏忠军等[3]对34例惰性淋巴瘤患者实施含利妥昔方案化疗总有效率92.3%，完全缓解率60.0%。
3.1.2 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗为针对HER-2/neu的重组人源化单抗，与细胞表面蛋白HER-2特异性结合，抑制其介导的信号转导，进而抑制肿瘤生长。临床研究表明曲妥珠单抗治疗乳腺癌总有效率21%，同化疗药联合应用能明显提高生存时间。
, http://www.100md.com 3.1.3 阿伦珠单抗 阿伦珠单抗作用靶点B细胞的CD52抗原。与CD52结合后，通过CDC、ADCC等机制导致细胞溶解。对源于B或T细胞的各种恶性肿瘤均有良好治疗效果。
3.1.4 西妥昔单抗 西妥昔单抗能与细胞表面表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合，导致细胞停留在G1期；诱导癌细胞凋亡。Nygren P[4]等研究表明：西妥昔单抗能够克服晚期结直肠癌患者对伊立替康的耐药性，明显改善患者生存质量。
3.1.5 贝伐单抗 贝伐单抗能与血管内皮生长因子(VEGF)结合，抑制肿瘤新生血管形成从而抑制肿瘤生长。郑航等[5]研究表明贝伐单抗联合伊立替康治疗转移性结肠癌具有更高的疾病控制率。
3.2 抗肿瘤单抗偶联物
3.2.1 放射免疫偶联物 放射免疫偶联物利用抗体作为载体，携带高活性放射性同位素进入体内后在肿瘤组织中聚集，杀伤肿瘤细胞达到治疗肿瘤目的。葛棣等[6]研究表明90Y 标记的抗肺癌McAb能够抑制荷肺癌裸鼠的肿瘤生长。
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3.2.2 免疫毒素 免疫毒素类抗肿瘤McAb能与肿瘤细胞表面抗原特异结合，能释放毒素到肿瘤细胞内抑制蛋白合成或改变信息传递途径从而杀伤肿瘤细胞。Wawrzynczak E J等[7]研究表明：10 pmol/L免疫毒素抑制50%的蛋白质合成，1nmol/L免疫毒素能抑制99%的蛋白质合成。
3.2.3 化学免疫偶联物 化学免疫偶联物类McAb药物以McAb为载体，将抗肿瘤药物特异性地运送到靶细胞内，达到杀伤肿瘤细胞作用。
3.2.4 抗体导向酶-前药治疗 是将单抗同酶偶联以特异单抗为导向，将酶引入靶细胞内，而后注入无活性的前药，前药被转化为活性药物，从而有效杀伤肿瘤细胞。
3.2.5 光敏剂类单抗药 利用光敏剂光动力学疗法能够在肿瘤组织内发生聚集，利用激光照射产生光化学反应杀伤肿瘤细胞。刘建源等[8]研究表明，HPD-C50McAb免疫偶联物能够对CEA 阳性细胞产生特异性杀伤。
, 百拇医药
3.3 其它抗体药物
3.3.1 抗病毒抗体药物 最早抗病毒抗体药物是针对狂犬病的治疗，何峰容等[9]从噬菌体抗体库中筛选出抗SARS病毒的独特型抗体，该抗体SARS的诊断、抗SARS药的制备奠定了基础。
3.3.2 其它 奥马珠单抗能与游离IgE结合，降低游离IgE水平，阻断IgE同肥大细胞及嗜碱粒细胞结合，防止炎症介质释放使哮喘病人的症状、肺功能以及生活质量得到显著改善，减少哮喘发作次数及糖皮质激素的用量，使用安全且具有很好的耐受性[10]。英利昔单抗联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎具有十分显著的临床疗效[11]。
4 问题及展望
由于鼠单抗分子量大、免疫原性强、难以到达靶部位、注射机体清除快且易引起严重的人抗鼠抗体反应(HAMA)，因此限制了其临床应用。近年来，随着分子生物学技术的发展，抗体人源化已成为当今治疗性抗体的发展趋势。研究人员对鼠源性单抗进行了大量的人源化改造。人源化单抗虽然大大降低了鼠源性成分，降低了HAMA的发生率，同时人源化单抗的生物学功能也得到很大提高。但是，人源化单抗仍含有鼠源性成分，因而不可避免地仍会发生HAMA，从而影响其临床应用。目前，随着抗体库技术、转基因小鼠和转染色体小鼠技术的日趋完善，相信在不久将来鼠源性单抗、人源化单抗最终将被完全人源化单抗所取代，完全人源化的抗体药物也将随之广泛应用于人类疾病的预防、诊断和治疗。, 百拇医药(甄时建)
[关键词] 单克隆抗体；人源化抗体；抗体药物；治疗
[中图分类号] R392 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2012)09(c)-0188-02
肿瘤尤其恶性肿瘤是危害人类健康的严重疾病。传统的肿瘤治疗方法主要有手术、放疗、化疗，但均存在一定的局限性。近年来，肿瘤生物治疗已成为肿瘤治疗的第4种模式。抗体药物作为肿瘤生物治疗方法之一，其具有特异性强、靶向性高、毒副作用小、疗效可靠等优点。因此成为目前研究的热点药物之一。该文就抗体药物的发展、种类、应用及问题、展望做一简要综述。
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1 抗体药物发展简史
抗体作为药物用于疾病治疗始于19世纪末。1975年Kohler和Milstein建立杂交瘤技术制备鼠单抗，1982年鼠单抗首次应用于人体治疗，但由于鼠单抗的毒副作用使其在人体治疗中的应用受到限制。20 世纪80年代以后出现了各种基因工程抗体及人源化抗体。
2 抗体药物特点及作用机制
2.1 抗体药物特点
①高度特异性 是抗体药物发挥靶向治疗的基础。②多样性 主要为靶抗原的多样性，抗体结构的多样性和作用机制的多样性以及“弹头”化合物的多样性。③制备抗体药物的定靶性 即根据需要制备具有不同治疗作用的抗体药物等[1]。
2.2 抗体药物作用机制
①利用抗体的靶向性将细胞毒性物质导向靶部位，直接杀伤肿瘤细胞。②依赖抗体的细胞毒作用。③依赖补体的细胞毒作用。④改变信号通路。⑤免疫调节功能改变等[2] 。
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3 抗体药物种类及应用
3.1 抗肿瘤作用的抗体药物
该药物主要针对肿瘤细胞表面的肿瘤抗原或特定受体，其代表药物有。
3.1.1 利妥昔单抗 利妥昔单抗(美罗华)是针对B细胞表面CD20抗原的人鼠嵌合型单抗，与CD20特异性结合通过介导ADCC、CDC作用抑制细胞生长，改变细胞周期等方式溶解B细胞。夏忠军等[3]对34例惰性淋巴瘤患者实施含利妥昔方案化疗总有效率92.3%，完全缓解率60.0%。
3.1.2 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗为针对HER-2/neu的重组人源化单抗，与细胞表面蛋白HER-2特异性结合，抑制其介导的信号转导，进而抑制肿瘤生长。临床研究表明曲妥珠单抗治疗乳腺癌总有效率21%，同化疗药联合应用能明显提高生存时间。
, http://www.100md.com 3.1.3 阿伦珠单抗 阿伦珠单抗作用靶点B细胞的CD52抗原。与CD52结合后，通过CDC、ADCC等机制导致细胞溶解。对源于B或T细胞的各种恶性肿瘤均有良好治疗效果。
3.1.4 西妥昔单抗 西妥昔单抗能与细胞表面表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合，导致细胞停留在G1期；诱导癌细胞凋亡。Nygren P[4]等研究表明：西妥昔单抗能够克服晚期结直肠癌患者对伊立替康的耐药性，明显改善患者生存质量。
3.1.5 贝伐单抗 贝伐单抗能与血管内皮生长因子(VEGF)结合，抑制肿瘤新生血管形成从而抑制肿瘤生长。郑航等[5]研究表明贝伐单抗联合伊立替康治疗转移性结肠癌具有更高的疾病控制率。
3.2 抗肿瘤单抗偶联物
3.2.1 放射免疫偶联物 放射免疫偶联物利用抗体作为载体，携带高活性放射性同位素进入体内后在肿瘤组织中聚集，杀伤肿瘤细胞达到治疗肿瘤目的。葛棣等[6]研究表明90Y 标记的抗肺癌McAb能够抑制荷肺癌裸鼠的肿瘤生长。
, http://www.100md.com
3.2.2 免疫毒素 免疫毒素类抗肿瘤McAb能与肿瘤细胞表面抗原特异结合，能释放毒素到肿瘤细胞内抑制蛋白合成或改变信息传递途径从而杀伤肿瘤细胞。Wawrzynczak E J等[7]研究表明：10 pmol/L免疫毒素抑制50%的蛋白质合成，1nmol/L免疫毒素能抑制99%的蛋白质合成。
3.2.3 化学免疫偶联物 化学免疫偶联物类McAb药物以McAb为载体，将抗肿瘤药物特异性地运送到靶细胞内，达到杀伤肿瘤细胞作用。
3.2.4 抗体导向酶-前药治疗 是将单抗同酶偶联以特异单抗为导向，将酶引入靶细胞内，而后注入无活性的前药，前药被转化为活性药物，从而有效杀伤肿瘤细胞。
3.2.5 光敏剂类单抗药 利用光敏剂光动力学疗法能够在肿瘤组织内发生聚集，利用激光照射产生光化学反应杀伤肿瘤细胞。刘建源等[8]研究表明，HPD-C50McAb免疫偶联物能够对CEA 阳性细胞产生特异性杀伤。
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3.3 其它抗体药物
3.3.1 抗病毒抗体药物 最早抗病毒抗体药物是针对狂犬病的治疗，何峰容等[9]从噬菌体抗体库中筛选出抗SARS病毒的独特型抗体，该抗体SARS的诊断、抗SARS药的制备奠定了基础。
3.3.2 其它 奥马珠单抗能与游离IgE结合，降低游离IgE水平，阻断IgE同肥大细胞及嗜碱粒细胞结合，防止炎症介质释放使哮喘病人的症状、肺功能以及生活质量得到显著改善，减少哮喘发作次数及糖皮质激素的用量，使用安全且具有很好的耐受性[10]。英利昔单抗联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎具有十分显著的临床疗效[11]。
4 问题及展望
由于鼠单抗分子量大、免疫原性强、难以到达靶部位、注射机体清除快且易引起严重的人抗鼠抗体反应(HAMA)，因此限制了其临床应用。近年来，随着分子生物学技术的发展，抗体人源化已成为当今治疗性抗体的发展趋势。研究人员对鼠源性单抗进行了大量的人源化改造。人源化单抗虽然大大降低了鼠源性成分，降低了HAMA的发生率，同时人源化单抗的生物学功能也得到很大提高。但是，人源化单抗仍含有鼠源性成分，因而不可避免地仍会发生HAMA，从而影响其临床应用。目前，随着抗体库技术、转基因小鼠和转染色体小鼠技术的日趋完善，相信在不久将来鼠源性单抗、人源化单抗最终将被完全人源化单抗所取代，完全人源化的抗体药物也将随之广泛应用于人类疾病的预防、诊断和治疗。, 百拇医药(甄时建)