TNF基因多态性与子宫内膜异位症的关系研究进展(1)
[摘要] 随着对子宫内膜异位发病机制研究的逐步深入，越来越多的研究表明免疫因素是内异症发病的一个重要原因。肿瘤坏死因子(TNF)作为一种重要的免疫应答因子，可以调节机体的免疫和代谢功能。此外，TNF存在基因多态性，并且子宫内膜异位症还存在家族聚集性发病，可见二者之间存在着密切的关联。该文将就肿瘤坏死因子及其基因多态性与子宫内膜异位症之间的关系进行综述，以便更深入全面的了解内异症的发病机制，为临床治疗提供理论基础。
[关键词] 子宫内膜异位症；肿瘤坏死因子；基因多态性；发病机制
[中图分类号] R711.71 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2014)11(a)-0197-02
子宫内膜异位症(endometriosis，Ems)是指子宫内膜组织，包括腺体和间质，在子宫腔覆有内膜及子宫肌层以外的位置出现生长和浸润，从而导致痛经乃至不孕等临床症状[1]。这是一种生育期妇女常见的疾病，发生率达到10%～15%[2]。这是一种良性而行为恶性的疾病，弄清楚他的发病机制对促进临床治疗手段的进步有着重要意义。随着对子宫内膜异位发病机制研究的逐步深入，越来越多的研究表明免疫因素是内异症发病的一个重要原因。IL-6、IL-8、TNF-、TNF-、VEGF等多种细胞因子都参与了内异症的发生和发展。而肿瘤坏死因子(TNF)作为一种重要的免疫应答因子，可以有巨噬细胞、中性粒细胞等多种细胞产生，可以调节机体的免疫和代谢功能，同时对于细胞之间的粘连和新生血管的形成有着重要作用[3]。并且肿瘤坏死因子过量时又可能引起各种病理性改变，因此，研究TNF基因多态性及其与子宫内膜异位之间的关系对于探明内异症的发病机制有着重要意义。该文将就TNF基因多态性及其与子宫内膜异位之间的关系进行综述。
, 百拇医药
1 肿瘤坏死因子的概述
肿瘤坏死因子包括肿瘤坏死因子-(TNF)和淋巴毒素(即TNF)。顾名思义，肿瘤坏死因子能诱导肿瘤细胞的凋亡，引起肿瘤坏死，而一般情况下对正常细胞没有杀伤作用。TNF主要是由受到内毒素刺激的巨噬细胞、中性粒细胞、活化的T细胞等产生，而TNF则是由淋巴细胞核NK细胞产生[4]。TNF参与多种生理和免疫过程，在炎症介导、抗肿瘤、免疫调节、诱导细胞凋亡、产生细胞毒性上面有着重要作用[5]。但它具有双重作用，释放过多时也易引发机体紊乱，造成病理损伤。TNF是人体T淋巴细胞经抗原或有丝分裂原刺激后产生的一种淋巴因子，能诱导游离氧的产生，促进组织蛋白的释放和DNA伸展，进而增强核蛋白与DNA的相互作用，增加转录和细胞的增殖[6]。
2 肿瘤坏死因子的基因多态性
TNF和TNF的基因是与MHC基因紧密连锁的，TNF-α 基因和TNF-β 基因位于HLA-DR以及 HLA-B位点之间的HLA-Ⅲ抗原基因簇6p21.3。TNF-α 基因主要包含4个外显子和3个内含子，以及5'和3'的非编码区。现阶段的研究表明，TNF-α 基因多态性的位点主要有16个，主要包括5个微卫星、10个复等位基因和一个C插入位点。常见的是发生在G→A碱基上的-308、-238、-70和-376位点，发生C→A碱基变化的有-863位点，出现T→C碱基转变的有-1031位点、出现C→T 碱基变化的有-857和-850位点[7]。现阶段研究中，对于位于TNF-α基因启动子区域的-308位点的多态性的研究比较多。该位点野生型为G，此时基因被称为TNF-1基因；当突变为A时，基因则被命名为TNF2。这种基因的多态性将影响细胞因子在体内的表达和发挥作用，有研究表明TNF2 能够增强转录，从而产生更多的TNF-α。
, 百拇医药
TNF-基因表达的主要多态性位点是在转录起始位点的下游252位，处于第一个启动子内，该位点是G/A等位基因，与限制性内切酶的识别相关。此外，还包括5'非翻译区的一个多态性残基、3'非翻译区的一个EcoR I限制性片断长度多态性、多个TNF微卫星等位基因以及外显子3'处有发生的一个替换。这些等位基因的变异将会促进TNF-转录水平的提高。
3 TNF及其基因多态性与子宫内膜异位症的关系
诸多研究表明，子宫内膜异位症是一种与人体免疫性密切相关的疾病，可能是一种自身免疫病。并且，其发病与患者的腹腔内微环境有重要关联。腹腔液内有众多巨噬细胞并被广泛激活，释放出大量的细胞因子，干扰人体的正常生理功能包括生殖功能。而Aba Y等在研究中发现TNF对于异位内膜和间皮细胞间的粘连形成，及基底部新生血管的形成有着重要作用，可作用于异位症发病的种植环节。与此同时，对子宫内膜异位症进行家族聚集性研究显示，内异症患者的直系亲属的患病概率是无家族史患者的6～7倍，可见遗传因素在子宫膜异位症的发病中起到了重要作用。由此可见，TNF以及TNF本身所存在的基因多态性与子宫内膜异位症的发生和发展之间存在重要关联。
, 百拇医药
3.1 TNF与子宫内膜异位症之间的关系
研究表明，TNF-具有降低自然杀伤细胞活性的能力，同时能趋化炎症细胞诱导炎症反应；增强细胞的附着力以及细胞间的黏附力；加快异位病灶中新生血管形成和内膜细胞的增生；对于淋巴细胞的成熟有明显的抑制作用，阻碍淋巴细胞的增生；过量的TNF-还可能导致临床不孕。焦路阳[2]等人在研究中发现，子宫内膜异位症患者的血清中TNF-的水平要显著高于健康患者，并且虽随着内异症病情的发展，TNF-的水平不断提升。同时有多项研究证实，通过药物下调TNF-的表达，能影响异位内膜的生长和增殖，从而实现异位病灶明显萎缩的目标。
而对于TNF-，它是由三个相同的单体组成为三聚体，通过同细胞表面的受体TNFR相结合来实现其生物学功能。在正常情况下，TNF-具有抗肿瘤的作用，能抑制异位细胞的异常增殖；而在病理状态下，TNF-基因的转录和翻译受到了抑制，从而影响到了TNF-的分泌及其功能的发挥。而罗敏已在研究中证实，部分地区内异症患者的发病程度与患者血清中TNF-的含量呈正相关。, 百拇医药(余鸿标 姚吉龙)
[关键词] 子宫内膜异位症；肿瘤坏死因子；基因多态性；发病机制
[中图分类号] R711.71 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2014)11(a)-0197-02
子宫内膜异位症(endometriosis，Ems)是指子宫内膜组织，包括腺体和间质，在子宫腔覆有内膜及子宫肌层以外的位置出现生长和浸润，从而导致痛经乃至不孕等临床症状[1]。这是一种生育期妇女常见的疾病，发生率达到10%～15%[2]。这是一种良性而行为恶性的疾病，弄清楚他的发病机制对促进临床治疗手段的进步有着重要意义。随着对子宫内膜异位发病机制研究的逐步深入，越来越多的研究表明免疫因素是内异症发病的一个重要原因。IL-6、IL-8、TNF-、TNF-、VEGF等多种细胞因子都参与了内异症的发生和发展。而肿瘤坏死因子(TNF)作为一种重要的免疫应答因子，可以有巨噬细胞、中性粒细胞等多种细胞产生，可以调节机体的免疫和代谢功能，同时对于细胞之间的粘连和新生血管的形成有着重要作用[3]。并且肿瘤坏死因子过量时又可能引起各种病理性改变，因此，研究TNF基因多态性及其与子宫内膜异位之间的关系对于探明内异症的发病机制有着重要意义。该文将就TNF基因多态性及其与子宫内膜异位之间的关系进行综述。
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1 肿瘤坏死因子的概述
肿瘤坏死因子包括肿瘤坏死因子-(TNF)和淋巴毒素(即TNF)。顾名思义，肿瘤坏死因子能诱导肿瘤细胞的凋亡，引起肿瘤坏死，而一般情况下对正常细胞没有杀伤作用。TNF主要是由受到内毒素刺激的巨噬细胞、中性粒细胞、活化的T细胞等产生，而TNF则是由淋巴细胞核NK细胞产生[4]。TNF参与多种生理和免疫过程，在炎症介导、抗肿瘤、免疫调节、诱导细胞凋亡、产生细胞毒性上面有着重要作用[5]。但它具有双重作用，释放过多时也易引发机体紊乱，造成病理损伤。TNF是人体T淋巴细胞经抗原或有丝分裂原刺激后产生的一种淋巴因子，能诱导游离氧的产生，促进组织蛋白的释放和DNA伸展，进而增强核蛋白与DNA的相互作用，增加转录和细胞的增殖[6]。
2 肿瘤坏死因子的基因多态性
TNF和TNF的基因是与MHC基因紧密连锁的，TNF-α 基因和TNF-β 基因位于HLA-DR以及 HLA-B位点之间的HLA-Ⅲ抗原基因簇6p21.3。TNF-α 基因主要包含4个外显子和3个内含子，以及5'和3'的非编码区。现阶段的研究表明，TNF-α 基因多态性的位点主要有16个，主要包括5个微卫星、10个复等位基因和一个C插入位点。常见的是发生在G→A碱基上的-308、-238、-70和-376位点，发生C→A碱基变化的有-863位点，出现T→C碱基转变的有-1031位点、出现C→T 碱基变化的有-857和-850位点[7]。现阶段研究中，对于位于TNF-α基因启动子区域的-308位点的多态性的研究比较多。该位点野生型为G，此时基因被称为TNF-1基因；当突变为A时，基因则被命名为TNF2。这种基因的多态性将影响细胞因子在体内的表达和发挥作用，有研究表明TNF2 能够增强转录，从而产生更多的TNF-α。
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TNF-基因表达的主要多态性位点是在转录起始位点的下游252位，处于第一个启动子内，该位点是G/A等位基因，与限制性内切酶的识别相关。此外，还包括5'非翻译区的一个多态性残基、3'非翻译区的一个EcoR I限制性片断长度多态性、多个TNF微卫星等位基因以及外显子3'处有发生的一个替换。这些等位基因的变异将会促进TNF-转录水平的提高。
3 TNF及其基因多态性与子宫内膜异位症的关系
诸多研究表明，子宫内膜异位症是一种与人体免疫性密切相关的疾病，可能是一种自身免疫病。并且，其发病与患者的腹腔内微环境有重要关联。腹腔液内有众多巨噬细胞并被广泛激活，释放出大量的细胞因子，干扰人体的正常生理功能包括生殖功能。而Aba Y等在研究中发现TNF对于异位内膜和间皮细胞间的粘连形成，及基底部新生血管的形成有着重要作用，可作用于异位症发病的种植环节。与此同时，对子宫内膜异位症进行家族聚集性研究显示，内异症患者的直系亲属的患病概率是无家族史患者的6～7倍，可见遗传因素在子宫膜异位症的发病中起到了重要作用。由此可见，TNF以及TNF本身所存在的基因多态性与子宫内膜异位症的发生和发展之间存在重要关联。
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3.1 TNF与子宫内膜异位症之间的关系
研究表明，TNF-具有降低自然杀伤细胞活性的能力，同时能趋化炎症细胞诱导炎症反应；增强细胞的附着力以及细胞间的黏附力；加快异位病灶中新生血管形成和内膜细胞的增生；对于淋巴细胞的成熟有明显的抑制作用，阻碍淋巴细胞的增生；过量的TNF-还可能导致临床不孕。焦路阳[2]等人在研究中发现，子宫内膜异位症患者的血清中TNF-的水平要显著高于健康患者，并且虽随着内异症病情的发展，TNF-的水平不断提升。同时有多项研究证实，通过药物下调TNF-的表达，能影响异位内膜的生长和增殖，从而实现异位病灶明显萎缩的目标。
而对于TNF-，它是由三个相同的单体组成为三聚体，通过同细胞表面的受体TNFR相结合来实现其生物学功能。在正常情况下，TNF-具有抗肿瘤的作用，能抑制异位细胞的异常增殖；而在病理状态下，TNF-基因的转录和翻译受到了抑制，从而影响到了TNF-的分泌及其功能的发挥。而罗敏已在研究中证实，部分地区内异症患者的发病程度与患者血清中TNF-的含量呈正相关。, 百拇医药(余鸿标 姚吉龙)
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