TACE术联合EOF方案系统治疗中晚期原发性肝癌的临床研究(2)
2.3 生活质量评价
该组病例主要症状为上腹部饱胀不适、隐痛、纳差、恶心呕吐、消瘦等，除PD患者外症状都有改善，在治疗的不同阶段KPS评分均有上升。A、B两组生活质量差异无统计学意义(t=1.92，P>0.05)，见表3。
表3 KPS评分[分，(x±s)]
注：AB两组治疗前后KPS值均分差异无统计学意义(t=1.92. P>0.05)。
2.4 血清中肿瘤标记物变化(异常者)
A、B两组CEA、CA199升高者治疗后下降，差异有统计学意义(χ2=15.61，P<0.001)。其他差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。
表4 A、B两组血清中肿瘤标记的变化
, 百拇医药
2.5 不良反应
A、B两组各种不良反应差异无统计学意义(χ2=4.29，P>0.05)，见表5。
3 讨论
原发性肝癌系统性治疗的理论基础：早在20世纪50年代，系统性化疗就用于肝癌。肝癌的化疗方式主要为全身化疗和化疗相关治疗如肝动脉栓塞化疗等，常规的肝癌全身化疗的药物有氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂等。单药有效率在10%左右，联合用药在16%左右，而且不良反应重，没有改善生存时间。目前，新一代细胞毒药物如奥沙利铂、卡培他滨等相继问世，使消化道肿瘤的化疗有了明显的进步，改善了患者的预后，同时这些新药也推动了对肝癌的系统性化疗的研究。奥沙利铂为第三代铂类化合物，以DNA为靶作用部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制与转录，与顺铂相比作用更强，速度更快，更牢固，有更强细胞毒作用，与5-FU有协同增效作用。2009年复旦大学肝癌研究所的Zheng Wang等人又在国外杂志发表了OXA抑制肝癌细胞系HepB和HCC-LM3增值作用的研究[5]，从而通过诱导细胞凋亡而发挥作用。2009年ASCO年会上[6]，美国学者YEN等报道了一项OXA单药治疗晚期肝细胞癌的II期临床试验的结果，中位生存时间6个月，半年生存率55%。主要的3～4级不良反应为一过性转氨酶升高和疲乏4例，而国内秦叔逵等人于2010年ASCO年会上公布的 (EACH study)证明系统性化疗(含OXA的方案)能为晚期肝癌患者带来局部控制和生存获益，但这些患者中半数以上都是经过介入、射频等局部治疗失败者作为一线或二线治疗而进行的，其有效率及生存时间并不是很明显。
, 百拇医药
该组研究资料采用中晚期肝癌患者在两周期的肝动脉化学栓塞化疗后即进行分组，一部分作为对照组，进行观察，另一部分作为治疗组，不等病情进展，直接进行以OXA、5-FU、ADM方案的系统性化疗，对疾病进行提前干预，取得了显著的效果。两组病例的有效率RR分别为37.5VS57.6%，疾控率DCR为84.3%VS96.1%，1年生存率50%VS88.4%，2年生存率18.7%VS61.5%，治疗组的疗效显著高于对照组，高于既往的文献报道[7]。分析其原因可能有：①OXA是新一代细胞毒药物，与5-FU有协同作用，对肝癌有诱导其细胞凋亡的作用。②肝癌经肝动脉栓塞后短期效果好，但长期生存时间不高。1年后经常会发生复发、转移，其原因有微小残留灶及肿瘤的门静脉系统的供血，易造成腹腔及全身播散，而及时地在介入治疗后进行系统性化疗既可以杀灭微小残留灶，又可以进一步抑制肿瘤的腹腔、腹膜播散。从而延长生存期，从该组病例看，2年生存率治疗组较对照组有显著性差异(61.5%VS18.7%)，说明TACE术后及时联合EOF方案静脉化疗能显著提高其2年生存率，优于单纯的TACE术[8]，但3年生存率无显著差异。究其原因可能TACE术和EOF方案系统性化疗只能杀灭现有存活的肿瘤细胞，而静止期或再发的肿瘤细胞可能是与病毒的复制有关[9]。从表4肿瘤的标记物变化对比也可以看出治疗组较对照组的AFP、CEA、CA199、CA125均明显下降，不易升高。而CA199、CA125主要是反映肿瘤的腹膜、盆腔播散、转移的一种有较高特异性的标记物，这也可以初步提示血清CA199、CA125有可能作为这类病例疗效判断的指标之一。 另外从该组病例的不良反应看，系统性化疗组的III、IV级血液学毒性、消化道不良反应等均较对照组提高，但差异无统计学意义，这说明原发性肝癌患者大多有肝硬化的基础。经过多次介入及化疗后有可能加重患者的肝硬化及其它化疗不良反[10]应，且随着化疗次数的增加而增加，但未出现致死性不良反应。因此系统性化疗有可能增加患者的不良反应，但不甚严重，与文献报道一致[11]，不影响患者的预后，在系统性治疗中及时把握还是可控的。
, http://www.100md.com
综上所述，中晚期原发性肝癌在介入治疗后及时进行系统性化学治疗能显著提高患者的有效率和疾病控制率，延长生存时间，提高1、2年生存率，但对3年的生存率没有显著提高。由于该组病例少，能否提高3年生存率还需进一步的研究，特别是病毒的复制是否参与肿瘤细胞的复合有待进一步开展病理和生理的临床研究[12]。另外多靶点的抑制剂能否带来更好的长期生存率值得进一步探讨。
[参考文献]
[1] 2013年中国肿瘤年报.
[2] 黄可.原发性肝癌介入治疗生存率的对比分析[J].中外医疗，2012，31(21)：39.
[3] 张应峰.中国临床肿瘤学进展[M].北京：中国协和医科大学出版社，2010：180-185.
[4] 全国肿瘤防治研究办分室，中国抗癌协会.《中国常见恶性肿瘤诊治规范》第二册[M].北京：医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1995.
, http://www.100md.com
[5] 秦叔逵，曹梦苒，钱军，等.奥沙利铂为主的FOLFOX方案治疗晚期原发性肝癌[J].临床肿瘤学杂志，2005(10)：58.
[6] 张俊凯，潘佩玲，吴颖猛，等.FOLFOX6方案治疗晚期原发性肝癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2010(15)：70.
[7] 詹正宇，钟陆行，张凌，等.奥沙利铂联合氟尿嘧啶治疗原发性肝癌[J].实用临床医学，2008(1)：24-25.
[8] 张俊凯，谢佩玲，吴颖猛，等.FOLFOX6方案治疗晚期原发性肝癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2010(15)：70.
[9] 张智坚，吴孟起，刘崎，等.术前肝动脉化疗栓塞对肝细胞癌术后无瘤生存期的影响[J].中华肿瘤杂志，1999(21)：214-219.
, 百拇医药 [10] 杨永耿，谢峰，相英花.23例原发性肝癌介入治疗后副反应和并发症分析及临床防治[J].青海医学院学报，2006(4)：247-248.
[11] Qin SK， Bai Y. Phase III study of oxaliplatin plus 5-fluorouracil/leucovorin(Folfox4) versus doxorubicin as palliative systemic chemotherapy in advanced HCC in Asian patients[J].Journal of Clinical Oncology， 2010，28：7s.
[12] Patt YZ， Baron AD， Parks VA， et al. Phase II trial of gemcitabine(G)， oxaliplatin(O)， and erlotinib (T) for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) and biliary tree cancers(BTC)[J].Journal of Clinical Oncology， 2010，28：7s.
(收稿日期：2014-08-25), http://www.100md.com(俞进友 朱正峰 仇建玲 朱建军)
该组病例主要症状为上腹部饱胀不适、隐痛、纳差、恶心呕吐、消瘦等，除PD患者外症状都有改善，在治疗的不同阶段KPS评分均有上升。A、B两组生活质量差异无统计学意义(t=1.92，P>0.05)，见表3。
表3 KPS评分[分，(x±s)]
注：AB两组治疗前后KPS值均分差异无统计学意义(t=1.92. P>0.05)。
2.4 血清中肿瘤标记物变化(异常者)
A、B两组CEA、CA199升高者治疗后下降，差异有统计学意义(χ2=15.61，P<0.001)。其他差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。
表4 A、B两组血清中肿瘤标记的变化
, 百拇医药
2.5 不良反应
A、B两组各种不良反应差异无统计学意义(χ2=4.29，P>0.05)，见表5。
3 讨论
原发性肝癌系统性治疗的理论基础：早在20世纪50年代，系统性化疗就用于肝癌。肝癌的化疗方式主要为全身化疗和化疗相关治疗如肝动脉栓塞化疗等，常规的肝癌全身化疗的药物有氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂等。单药有效率在10%左右，联合用药在16%左右，而且不良反应重，没有改善生存时间。目前，新一代细胞毒药物如奥沙利铂、卡培他滨等相继问世，使消化道肿瘤的化疗有了明显的进步，改善了患者的预后，同时这些新药也推动了对肝癌的系统性化疗的研究。奥沙利铂为第三代铂类化合物，以DNA为靶作用部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制与转录，与顺铂相比作用更强，速度更快，更牢固，有更强细胞毒作用，与5-FU有协同增效作用。2009年复旦大学肝癌研究所的Zheng Wang等人又在国外杂志发表了OXA抑制肝癌细胞系HepB和HCC-LM3增值作用的研究[5]，从而通过诱导细胞凋亡而发挥作用。2009年ASCO年会上[6]，美国学者YEN等报道了一项OXA单药治疗晚期肝细胞癌的II期临床试验的结果，中位生存时间6个月，半年生存率55%。主要的3～4级不良反应为一过性转氨酶升高和疲乏4例，而国内秦叔逵等人于2010年ASCO年会上公布的 (EACH study)证明系统性化疗(含OXA的方案)能为晚期肝癌患者带来局部控制和生存获益，但这些患者中半数以上都是经过介入、射频等局部治疗失败者作为一线或二线治疗而进行的，其有效率及生存时间并不是很明显。
, 百拇医药
该组研究资料采用中晚期肝癌患者在两周期的肝动脉化学栓塞化疗后即进行分组，一部分作为对照组，进行观察，另一部分作为治疗组，不等病情进展，直接进行以OXA、5-FU、ADM方案的系统性化疗，对疾病进行提前干预，取得了显著的效果。两组病例的有效率RR分别为37.5VS57.6%，疾控率DCR为84.3%VS96.1%，1年生存率50%VS88.4%，2年生存率18.7%VS61.5%，治疗组的疗效显著高于对照组，高于既往的文献报道[7]。分析其原因可能有：①OXA是新一代细胞毒药物，与5-FU有协同作用，对肝癌有诱导其细胞凋亡的作用。②肝癌经肝动脉栓塞后短期效果好，但长期生存时间不高。1年后经常会发生复发、转移，其原因有微小残留灶及肿瘤的门静脉系统的供血，易造成腹腔及全身播散，而及时地在介入治疗后进行系统性化疗既可以杀灭微小残留灶，又可以进一步抑制肿瘤的腹腔、腹膜播散。从而延长生存期，从该组病例看，2年生存率治疗组较对照组有显著性差异(61.5%VS18.7%)，说明TACE术后及时联合EOF方案静脉化疗能显著提高其2年生存率，优于单纯的TACE术[8]，但3年生存率无显著差异。究其原因可能TACE术和EOF方案系统性化疗只能杀灭现有存活的肿瘤细胞，而静止期或再发的肿瘤细胞可能是与病毒的复制有关[9]。从表4肿瘤的标记物变化对比也可以看出治疗组较对照组的AFP、CEA、CA199、CA125均明显下降，不易升高。而CA199、CA125主要是反映肿瘤的腹膜、盆腔播散、转移的一种有较高特异性的标记物，这也可以初步提示血清CA199、CA125有可能作为这类病例疗效判断的指标之一。 另外从该组病例的不良反应看，系统性化疗组的III、IV级血液学毒性、消化道不良反应等均较对照组提高，但差异无统计学意义，这说明原发性肝癌患者大多有肝硬化的基础。经过多次介入及化疗后有可能加重患者的肝硬化及其它化疗不良反[10]应，且随着化疗次数的增加而增加，但未出现致死性不良反应。因此系统性化疗有可能增加患者的不良反应，但不甚严重，与文献报道一致[11]，不影响患者的预后，在系统性治疗中及时把握还是可控的。
, http://www.100md.com
综上所述，中晚期原发性肝癌在介入治疗后及时进行系统性化学治疗能显著提高患者的有效率和疾病控制率，延长生存时间，提高1、2年生存率，但对3年的生存率没有显著提高。由于该组病例少，能否提高3年生存率还需进一步的研究，特别是病毒的复制是否参与肿瘤细胞的复合有待进一步开展病理和生理的临床研究[12]。另外多靶点的抑制剂能否带来更好的长期生存率值得进一步探讨。
[参考文献]
[1] 2013年中国肿瘤年报.
[2] 黄可.原发性肝癌介入治疗生存率的对比分析[J].中外医疗，2012，31(21)：39.
[3] 张应峰.中国临床肿瘤学进展[M].北京：中国协和医科大学出版社，2010：180-185.
[4] 全国肿瘤防治研究办分室，中国抗癌协会.《中国常见恶性肿瘤诊治规范》第二册[M].北京：医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1995.
, http://www.100md.com
[5] 秦叔逵，曹梦苒，钱军，等.奥沙利铂为主的FOLFOX方案治疗晚期原发性肝癌[J].临床肿瘤学杂志，2005(10)：58.
[6] 张俊凯，潘佩玲，吴颖猛，等.FOLFOX6方案治疗晚期原发性肝癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2010(15)：70.
[7] 詹正宇，钟陆行，张凌，等.奥沙利铂联合氟尿嘧啶治疗原发性肝癌[J].实用临床医学，2008(1)：24-25.
[8] 张俊凯，谢佩玲，吴颖猛，等.FOLFOX6方案治疗晚期原发性肝癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2010(15)：70.
[9] 张智坚，吴孟起，刘崎，等.术前肝动脉化疗栓塞对肝细胞癌术后无瘤生存期的影响[J].中华肿瘤杂志，1999(21)：214-219.
, 百拇医药 [10] 杨永耿，谢峰，相英花.23例原发性肝癌介入治疗后副反应和并发症分析及临床防治[J].青海医学院学报，2006(4)：247-248.
[11] Qin SK， Bai Y. Phase III study of oxaliplatin plus 5-fluorouracil/leucovorin(Folfox4) versus doxorubicin as palliative systemic chemotherapy in advanced HCC in Asian patients[J].Journal of Clinical Oncology， 2010，28：7s.
[12] Patt YZ， Baron AD， Parks VA， et al. Phase II trial of gemcitabine(G)， oxaliplatin(O)， and erlotinib (T) for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) and biliary tree cancers(BTC)[J].Journal of Clinical Oncology， 2010，28：7s.
(收稿日期：2014-08-25), http://www.100md.com(俞进友 朱正峰 仇建玲 朱建军)