肝细胞移植治疗wilson病的潜力(1)
[摘要] wilson病 (wilson’s Disease，WD)，又称肝豆状核变性(hepatolenticular degenration，HLD)，是一种常染色体单基因隐性遗传的肝代谢障碍疾病。该文对疾病的定义、病理生理机制以及对其治疗的新技术新进展如供者和移植物的选择等方面作了概括阐述，对肝细胞移植治疗wilson病提出了相关见解。
[关键词] 肝细胞移植；肝代谢障碍疾病；wilson病肝移植
[中图分类号] R [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2014)12(c)-0193-02
wilson病(wilson’s Disease，WD)，又称肝豆状核变性(hepatolenticular degenration，HLD)，是一种常染色体单基因隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码是一种铜转运 P 型ATP酶[1]。而P型ATP酶的异常导致铜离子跨膜转运障碍，造成肝内铜蓝蛋白 (ceruloplasmin，CP)合成障碍及无法通过胆汁排出[2]，导致肝胆铜代谢障碍。该病多发于青少年，临床以肝硬化、神经/精神症状、角膜K-F 环为主要表现[3-4]。
, http://www.100md.com
WD病在欧美国家很少见，欧美调査显示该病的患病率为1：30000[5]，在我国及其他亚洲国家如印度、日本的发病率远高于欧美国家，国内相关研究[6]调查了153 370 人，发现WD患者9例，1年内有3例发病，WD在国内人群中发病率约为1.96 /10 万，患病率约为5.87 /10 万，接近于东南亚如日本、韩国的发病率[7]，且男性发病率高于女性[8]。该研究对该病的发生机制和对其治疗的新技术新进展进行了概括阐述，对肝细胞移植治疗wilson病提出了相关见解。
1 WD 的临床表现
WD病的临床表现多种多样，多慢性起病，以肝脏为首发部位的居多[9]。根据不同的临床表现，可将WD分为4 型：(1)肝型，肝酶学ALT、AST的升高及肝硬化为其肝脏受累的主要表现，少数病人可表现为爆发性肝衰竭伴溶血性贫血；(2)脑型，以神经精神症状为首发的病人约为40%，表现为构音障碍、震颤、肌张力异常、共济失调、人格障碍等；(3)其它类型，以肾功能受损、骨损害等为主；(4)混合型，以上各型的组合[10]。
, 百拇医药
2 WD的临床治疗
2.1 药物治疗
终生药物治疗能够有效控制WD病情，绝大部分可获得临床缓解。临床主要运用的有青霉胺、四硫钼酸盐、锌剂等，长期服用这些药物可引起一些药物诱导的综合征，包括肾病综合征、Goodpasture综合征、狼疮样综合征等。
2.2 肝移植(liver transplantation，LT)
由于肝移植技术的不断提升，使得移植疗法治疗WD成为了可能[11]。肝移植治疗WD指征如下：(1)临床表现为爆发性肝炎；(2)青霉胺治疗2～3月后无效的伴肝硬化或严重肝功失常的年轻病人；(3)治疗有效，但治疗不能持续造成严重且进行性发展的肝功能不全，或门静脉高压所致反复的胃肠道出血；(4)有神经症状表现的病人[12]。
2.3 肝细胞移植(hepatocyte transplantation，HT)
, 百拇医药
肝细胞移植逐渐成为治疗终末期WD及WD引起的爆发性肝衰竭的一个新的方法。肝细胞移植用于治疗WD病主要在于两个方面：第一，在肝脏彻底纤维化之前，通过植入肝维持正常的肝功能并使受体自身正常肝细胞增殖促进肝再生；第二，表现为急性肝功能衰竭的病人，植入的肝细胞可以暂时性的维持肝功能稳定，等待药物治疗起到疗效后再对病人进行肝移植手术，以及术后的终生免疫治疗。
2.4 基因治疗
WD是一种常染色体单基因隐性遗传病，其治疗可以从基因层面解决。目前从事的基础研究主要是以质粒、腺病毒、慢病毒等作为载体介导基因校正治疗[13]。
对于WD引起的终末期肝病及爆发性肝衰竭，肝脏原位移植是一种行之有效的方法。但由于供体肝源的紧缺与需要肝移植病人数量之间的不对等，许多患者没有行肝脏移植手术就因肝功能的急速恶化而死去，而肝细胞移植已经在临床上运用于急性肝衰竭以及肝代谢性疾病的治疗[14-16]。经过三十余年的研究表明肝细胞移植已经在临床及动物实验中被证实为一种有效治疗肝脏疾病的有效手段[17]。
, 百拇医药
3 肝细胞移植的适应症
理论上来讲肝细胞移植可以治疗一切由于肝功能异常而导致的疾病。但是，有研究表明肝细胞移植对一部分特定代谢紊乱性肝病起到了明显疗效，其原因考虑为代谢紊乱性肝病肝细胞已严重破坏，而移植的肝细胞有相对的生长优势。
3.1 代谢性肝病
遗传代谢性肝病是一组遗传性的酶缺乏所导致中间物代谢紊乱，造成肝大、黄疸、肝功能受损的先天性疾病。肝细胞移植对于此类疾病的治疗主要在于维持肝脏的完整性，维持肝脏正常功能，为后续治疗争取时间。
3.2 急性肝衰
对于此类病人，肝细胞移植起到了桥梁作用，维持正常肝功能，维系患者生命，争取等待肝源移植的时间。部分患者在接受了肝移植手术后肝功能得到恢复，不再需要接受肝移植手术。
3.3 慢性肝衰竭
对于此类病人特别是伴有肝硬化的病人其预后都是不甚理想的，HT对此类病人的主要目的是改善肝功能及维持生命，等待有合适的肝源后进行LT。
4 移植肝细胞的质量
肝细胞移植的疗效取决于量和移植的细胞活性。理论上讲，更多的肝细胞移植会带来更好的治疗效果。但移植更多肝细胞容易导致肝、肺并发症和器官栓塞。研究发现只要保留30%左右肝脏或是补充10%～15%的肝细胞就能够满足正常肝脏功能。
5 肝细胞移植的临床应用, http://www.100md.com(肖骁 彭强)
[关键词] 肝细胞移植；肝代谢障碍疾病；wilson病肝移植
[中图分类号] R [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2014)12(c)-0193-02
wilson病(wilson’s Disease，WD)，又称肝豆状核变性(hepatolenticular degenration，HLD)，是一种常染色体单基因隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码是一种铜转运 P 型ATP酶[1]。而P型ATP酶的异常导致铜离子跨膜转运障碍，造成肝内铜蓝蛋白 (ceruloplasmin，CP)合成障碍及无法通过胆汁排出[2]，导致肝胆铜代谢障碍。该病多发于青少年，临床以肝硬化、神经/精神症状、角膜K-F 环为主要表现[3-4]。
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WD病在欧美国家很少见，欧美调査显示该病的患病率为1：30000[5]，在我国及其他亚洲国家如印度、日本的发病率远高于欧美国家，国内相关研究[6]调查了153 370 人，发现WD患者9例，1年内有3例发病，WD在国内人群中发病率约为1.96 /10 万，患病率约为5.87 /10 万，接近于东南亚如日本、韩国的发病率[7]，且男性发病率高于女性[8]。该研究对该病的发生机制和对其治疗的新技术新进展进行了概括阐述，对肝细胞移植治疗wilson病提出了相关见解。
1 WD 的临床表现
WD病的临床表现多种多样，多慢性起病，以肝脏为首发部位的居多[9]。根据不同的临床表现，可将WD分为4 型：(1)肝型，肝酶学ALT、AST的升高及肝硬化为其肝脏受累的主要表现，少数病人可表现为爆发性肝衰竭伴溶血性贫血；(2)脑型，以神经精神症状为首发的病人约为40%，表现为构音障碍、震颤、肌张力异常、共济失调、人格障碍等；(3)其它类型，以肾功能受损、骨损害等为主；(4)混合型，以上各型的组合[10]。
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2 WD的临床治疗
2.1 药物治疗
终生药物治疗能够有效控制WD病情，绝大部分可获得临床缓解。临床主要运用的有青霉胺、四硫钼酸盐、锌剂等，长期服用这些药物可引起一些药物诱导的综合征，包括肾病综合征、Goodpasture综合征、狼疮样综合征等。
2.2 肝移植(liver transplantation，LT)
由于肝移植技术的不断提升，使得移植疗法治疗WD成为了可能[11]。肝移植治疗WD指征如下：(1)临床表现为爆发性肝炎；(2)青霉胺治疗2～3月后无效的伴肝硬化或严重肝功失常的年轻病人；(3)治疗有效，但治疗不能持续造成严重且进行性发展的肝功能不全，或门静脉高压所致反复的胃肠道出血；(4)有神经症状表现的病人[12]。
2.3 肝细胞移植(hepatocyte transplantation，HT)
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肝细胞移植逐渐成为治疗终末期WD及WD引起的爆发性肝衰竭的一个新的方法。肝细胞移植用于治疗WD病主要在于两个方面：第一，在肝脏彻底纤维化之前，通过植入肝维持正常的肝功能并使受体自身正常肝细胞增殖促进肝再生；第二，表现为急性肝功能衰竭的病人，植入的肝细胞可以暂时性的维持肝功能稳定，等待药物治疗起到疗效后再对病人进行肝移植手术，以及术后的终生免疫治疗。
2.4 基因治疗
WD是一种常染色体单基因隐性遗传病，其治疗可以从基因层面解决。目前从事的基础研究主要是以质粒、腺病毒、慢病毒等作为载体介导基因校正治疗[13]。
对于WD引起的终末期肝病及爆发性肝衰竭，肝脏原位移植是一种行之有效的方法。但由于供体肝源的紧缺与需要肝移植病人数量之间的不对等，许多患者没有行肝脏移植手术就因肝功能的急速恶化而死去，而肝细胞移植已经在临床上运用于急性肝衰竭以及肝代谢性疾病的治疗[14-16]。经过三十余年的研究表明肝细胞移植已经在临床及动物实验中被证实为一种有效治疗肝脏疾病的有效手段[17]。
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3 肝细胞移植的适应症
理论上来讲肝细胞移植可以治疗一切由于肝功能异常而导致的疾病。但是，有研究表明肝细胞移植对一部分特定代谢紊乱性肝病起到了明显疗效，其原因考虑为代谢紊乱性肝病肝细胞已严重破坏，而移植的肝细胞有相对的生长优势。
3.1 代谢性肝病
遗传代谢性肝病是一组遗传性的酶缺乏所导致中间物代谢紊乱，造成肝大、黄疸、肝功能受损的先天性疾病。肝细胞移植对于此类疾病的治疗主要在于维持肝脏的完整性，维持肝脏正常功能，为后续治疗争取时间。
3.2 急性肝衰
对于此类病人，肝细胞移植起到了桥梁作用，维持正常肝功能，维系患者生命，争取等待肝源移植的时间。部分患者在接受了肝移植手术后肝功能得到恢复，不再需要接受肝移植手术。
3.3 慢性肝衰竭
对于此类病人特别是伴有肝硬化的病人其预后都是不甚理想的，HT对此类病人的主要目的是改善肝功能及维持生命，等待有合适的肝源后进行LT。
4 移植肝细胞的质量
肝细胞移植的疗效取决于量和移植的细胞活性。理论上讲，更多的肝细胞移植会带来更好的治疗效果。但移植更多肝细胞容易导致肝、肺并发症和器官栓塞。研究发现只要保留30%左右肝脏或是补充10%～15%的肝细胞就能够满足正常肝脏功能。
5 肝细胞移植的临床应用, http://www.100md.com(肖骁 彭强)