刘雪艳

    福建医科大学药学院药物化学系，福建福州 350122

    钩吻素子(koumine)，见图1，是赵承嘏先生1931 年从草药钩吻(gelsemium elegans benth)中分离出来的，并确定分子式为C20H22N2O[1]。 到1981 年，利用核磁共振、X-射线单晶衍射分析以及化学降解法等手段确定了其精准的立体结构[2-3]。 可以发现，钩吻素子是一个由6 个环骈合而成的“笼状”假吲哚型生物碱，具有6 个手性碳原子(编号为C3、C5、C15、C16)，其中包含两个全碳季碳中心(编号为C7、C20)。 这种特异性的结构轮廓赋予了钩吻素子独特的生物活性。

    图1 钩吻素子与其晶体结构

    作为胡蔓藤全草钩吻提取物的主要单体成分，钩吻素子表现出众多的药理活性。 例如可以治疗癌性疼痛和长期疼痛，且治疗指数大，无吗啡的成瘾性与耐受性；可以通过调控细胞周期实现抗肿瘤的目的；可以增强巨噬细胞吞噬能力，促进机体免疫调节；可以降低类风湿性关节炎的抗体产生，改善肿胀、痛敏、关节炎指数等症状；另外对银屑病，抗血小板聚集的治疗有一定作用[4-7]。 新近研究表明，钩吻素子可显著改善肝细胞的脂肪样病变，可用于非酒精性脂肪性肝炎的治疗等[8-11]。另一方面， 钩吻素子也是钩吻总生物碱中的毒性较低的一种，如小鼠皮下注射钩吻素子LD50 为99.0 mg/kg，仅为总碱的1/58(总碱LD50 为1.70 mg/kg)。 广泛的生理活性与相对较弱的毒性， 使得钩吻素子具有创制新型药物的重大潜能。

    目前，钩吻素子主要通过从植物中提取得到，如先利用溶剂浸渍法提取钩吻总碱，再通过柱层析(或高速逆流色谱)分离制备[12-13]，这种方法耗时长、步骤繁琐，收率极低，严重制约了钩吻素子的后续研究与临床应用。

    利用化学合成或仿生合成一直是解决天然药物来源不足的重要手段[14-15]。 例如抗疟药物青蒿素、抗肿瘤药物紫杉醇以及抗老年痴呆症药物石杉碱甲等， 这些天然药物的人工合成是它们上市推广并造福人类的重要前提。 基于此，该文对钩吻素子的半合成、全合成以及关键中间体合成进展进行综述， 并详细阐述了其手性中心的构建， 以期促进钩吻素子及其类似物相关研究的进步。

    1 钩吻素子的半合成

    在钩吻素子结构被阐明清楚的基础上 ......