罗雨晴，陈怡，俞康

    温州医科大学附属第一医院血液内科 重点血液学实验室，浙江温州 325006

    FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3, FLT3)是Ⅲ类受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)，主要表达于造血干细胞和造血祖细胞群，在髓系细胞及淋巴系细胞发育的早期阶段发挥重要作用[1]。其配体(FL)主要表达于骨髓基质细胞，生理条件下，血浆中可溶性FL水平极低，病理状态下FL水平可明显升高[2-3]。FLT3与FL结合后二聚化，激酶结构域的活化环(activation loop, Aloop)引起酪氨酸残基自磷酸化，启动FLT3快速激活。活化FLT3参与造血干细胞存活、增殖、分化等多种信号通路。FLT3突变可使FLT3异常激活，致使FLT3受体持续性自磷酸化[4]。在新发的急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者中，约有1/3存在FLT3突变[5]，最常见的为内部串联重复突变(FLT3-ITD)和酪氨酸激酶结构域A-loop的点突变(FLT3-TKD)。国内外指南均指出FLT3-ITD突变是导致预后不良的因素之一[6-8]。随着近年来FLT3抑制剂研究的进展，FLT3已成为AML治疗最有希望的靶点之一，看到FLT3+AML患者的化疗缓解率得到明显提高，预后也得到一定程度地改善[9-12]，但疗效难以长期维持，大部分患者无法摆脱复发或耐药的命运，这也成为临床上亟待解决的难题。该综述对FLT3抑制剂耐药机制及耐药后治疗进行探讨。

    1 FLT3抑制剂

    FLT3-ITD与FLT3-TKD分子机制不同，ITD突变为近膜结构域(juxta membrane domain, JMD)末端出现重复串联，干扰FLT3自抑制结构状态使其变得活跃，而TKD突变通常为发生于密码子D835和I836的点突变，使得A-loop上由天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(Asp-Phe-Gly ......