王莉综述，邬黎青审校

    Nutlins在肿瘤治疗中的作用机制及其研究进展

    王莉1综述，邬黎青2审校

    (1、南昌大学医学院,江西南昌330006；2、南昌大学第二附属医院，江西南昌330006)

    肿瘤应答化疗的机制包括凋亡、有丝分裂死亡及老化。肿瘤化疗存在的最大问题之一是化疗停止后肿瘤复发，而静止期肿瘤细胞逃避肿瘤应答化疗的机制又是导致肿瘤复发的重要原因之一。Nutlins是近几年发现的MDM2的小分子拮抗剂，能结合到MDM2与p53的结合位点，阻止MDM2与p53的结合，稳定内源性野生型p53并激活p53通路，抑制细胞生长，引起细胞凋亡或细胞周期阻滞(包括老化和静止)。最近研究发现Nutlin-3亦能阻止MDM2与p73α的结合，增加内源性p73α的转录活性，p73α可激活p53应答基因而抑制细胞生长，引起细胞凋亡。总之，Nutlin-3可同时激活p53及p73α，使其成为抗癌药物具有极大潜能。本文旨在对Nutlins在肿瘤治疗中的作用机制及研究进展作一文献综述。

    Nutlins；p73；p53；MDM2；肿瘤治疗

    随着对肿瘤细胞生长、增殖、凋亡的分子机制研究的深入，使人类靶向性治疗肿瘤成为可能。p53肿瘤抑制蛋白通过诱导细胞凋亡或细胞周期停滞对细胞应激做出反应，从而控制细胞命运。MDM2是一种E3泛激素连接酶和一种核磷酸化蛋白，能够诱导p53的出核转运、促进泛素化以及蛋白质的降解[1]。一组能起到化学治疗作用的Nutlins分子，能阻止p53与MDM2之间的相互作用，同时也能抑制凋亡蛋白P73同种型TAp73α与无效的p53-MDM2细胞之间的内源性结合[2]，导致细胞周期阻滞或细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。Nutlin-3能在细胞中以p53依赖途径和非p53依赖途径诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞,并为这一药物在肿瘤治疗中合理有效地利用提供了一个基础[3]。总之，不管p53基因处于何种状态，Nutlin-3都有显著地抗肿瘤细胞的作用，这表明它给人类肿瘤的治疗带来了希望[4]。对此，本文从以下几个方面进行分析。

    1 p53基因、p73基因、MDM2基因的结构、功能及作用特点

    1.1 p53基因的结构、功能及作用特点人类p53基因定位于17P13.1，全长16~20 kb,由11个外显子和10个内含子组成，第1个外显子不编码，外显子2、4、5、7、8分别编码5个进化上高度保守的结构域，即第13～19、117～142、171～192、236～258、270～286编码区 ......