谢新华综述；邬黎青审校

    (1.南昌大学第三附属医院病理科，江西南昌 330008；2.南昌大学医学部，江西 南昌 330006)

    肿瘤的免疫治疗是肿瘤治疗的新途径，明确肿瘤细胞逃避宿主免疫监视与杀伤的机制是提高肿瘤免疫治疗的疗效和特异性的关键点。吲哚胺2，3-双加氧酶 1(IDO-1)是催化色氨酸(L-Trp)分解代谢的限速酶，它通过降解色氨酸营造色氨酸饥饿环境及产生代谢产物来调节肿瘤免疫。目前IDO-1免疫功能的研究已经涉及到慢性感染性疾病、移植和自身免疫性疾病以及恶性肿瘤。在肿瘤中，抑制IDO-1通路是理论上有助于增强肿瘤细胞内源性T细胞介导的抗肿瘤反应。了解IDO-1在肿瘤免疫中的机制，有利于寻找新的抗肿瘤免疫靶点，为研发新的抗肿瘤药物提供理论基础。

    1 IDO-1的分子生物学特征

    IDO-1是存在于细胞内的含亚铁血红素的单体蛋白质类酶，于1967年首次在兔小肠中被发现。人类IDO-1的编码基因为单拷贝，全长约15kb，由10个外显子和9个内含子组成，其蛋白质产物分子量约42kD，由403个氨基酸构成[1]。2006年人类IDO-1蛋白晶体结构表明IDO-1蛋白由一大一小两个α螺旋结构域及位于其内部的亚铁血红素组成，其活性口袋位于较大结构域中，具有高度亲脂性，由口袋A和口袋B组成。底物可与较大结构域的催化口袋发生氢键、盐桥、疏水等作用[2]。

    IDO-1是催化色氨酸(L-Trp)沿犬尿氨酸途径(KP)分解代谢的限速酶，人体内95%的L-Trp沿此途径代谢。此途径的第一步限速反应为L-Trp氧化生成N-甲酰犬尿酸原，目前发现有三种限速酶能够催化此反应：色氨酸双加氧酶(tryptophan2，3-dioxygenase，TDO)、IDO-1 和吲哚胺 2，3-双加氧酶 2(IDO-2)。 虽然 IDO-1、IDO-2 和 TDO都催化相同的生化反应，但它们只具有有限的生物功能、组织表达和底物特异性。IDO-1和IDO-2是IDO的两种异形体，分享43%的序列身份。IDO-2显示了极低的L-Trp降解活性，并存在功能性基因多态性[3]。至于TDO，主要存在肝脏中，与IDO-1的免疫调节作用相比，TDO的功能主要是维持血浆L-Trp的稳态。而IDO-1主要负责L-Trp的非饮食分解代谢，并牵涉到肿瘤免疫耐受[4]。LTrp主要是沿犬尿酸途径进行一系列的氧化分解，最终生成犬尿烯酸、黄尿烯酸、2-氨基黏康酸、2-吡啶甲酸、喹啉酸和最终的NAD+等一系列代谢产物[5]。

    2 IDO-1与肿瘤组织 ......