谢芳芳，陈杰，胡蝶，黄德发，钟田雨，2

    (1.赣南医学院第一临床医学院，江西 赣州 341000；2.赣南医学院第一附属医院精准医学中心，江西 赣州 341000)

    癌症是体内异常细胞出现异常增殖并侵袭临近部位和扩散到其他器官的现象。截止至2018年全球癌症亡人数将达到990 万人[1]。以肺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌和乳腺癌为主。早期诊断可以提高癌症的治愈率以及肿瘤患者的生存时间，因此寻找和发现早期诊断标志物在癌症早期诊断中至关重要。研究发现gankyrin在许多肿瘤中存在高表达现象，并且其表达水平与肿瘤的进展密切相关[2,3]。与低表达或不表达gankyrin的肿瘤相比，高表达gankyrin的肿瘤恶性程度较高且与组织学分级相关[4-6]。因此，可以将gankyrin 作为早期诊断和评估癌症恶性程度的指标。肿瘤细胞中高水平Gankyrin一定程度上与肿瘤的转移和不良预后密切相关[7]，同时gankyrin 还参与肿瘤耐药表型的形成[8-10]。因此，靶向gankyrin 疗法将成为临床上治疗化疗耐药患者新的有效手段。

    1 Gankyrin与癌症

    Gankyrin基因编码的Gankyrin 又称PSMD10，是一种由7 个锚蛋白重复序列(ARs)组成的重复连接蛋白。该序列最初发现于人连接蛋白中，参与蛋白-蛋白相互作用，在细胞周期进展、凋亡和肿瘤发生中发挥重要作用。作为蛋白酶体复合体的亚基，gankyrin通过与26S蛋白酶体中的S6b ATP酶相互作用，实现蛋白酶体介导的降解[11-13]。

    Gankyrin 最初发现于原发性肝癌(HCC)，且在正常组织和癌组织间存在差异表达[14]，被认为是H CC 病理诊断和肝癌发生的重要生物学标志物。Gankyrin通过调控肿瘤抑制蛋白P53和pRB 活性，打破肿瘤细胞的增殖凋亡稳态，发挥促癌作用[15]。TP53和RB1 抑癌基因是肿瘤发生过程中常见的突变靶点。TP53 编码的P53通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡，下调癌基因表达；视网膜母细胞瘤蛋白(pRB)则通过调节细胞凋亡，维持细胞生长与凋亡的稳态[16]。P53和pRB 两者协调共同维持机体稳态。Gankyrin的C 端环指结构域通过结合E3泛素连接酶MDM2 增加P53 泛素化和降解[17]，178LxCxE182 保守基序结合pRB 并诱导其磷酸化后经蛋白酶体途径降解[18,19] ......