曹毅 翁鹤 杨晓红

    白念珠菌(Candida albicans)又称白假丝酵母菌，广泛存在自然中，是人类和动物共患的深部条件性致病菌，寄居于皮肤、口腔、胃肠道等部位，通常情况下并不引起发病。而在菌群失调或宿主免疫力低下时大量繁殖，转为致病形态，形成病灶，引起皮肤、粘膜及内脏的念珠菌病，严重的深部白念珠菌感染可危及病人的生命[1-2]。据统计，深部白念珠菌感染病死率高达68.9%。目前，随着艾滋病的传播，癌症放化疗的开展、器官移植后免疫抑制剂的应用，以及导管等越来越多生物材料的应用，白念珠菌感染率不断增加，并发生反复感染，已经成为医学上备受关注的问题[3-4]。临床上主要以三唑类药物进行治疗和预防[5]，该类药物的作用方式为抑菌作用，因此疗程长，在长期使用过程中逐渐使耐药真菌比例增多或出现耐药突变。在有限的药物资源条件下，医药工作者试图通过个体化用药、联合用药和应用免疫调节剂等策略克服白念珠菌耐药问题，其中，探索科学的联合用药方案、开发新的抗真菌药物和抗菌增效剂是公认的最有效的策略。

    大量中药被证实具有明确的抗真菌作用，且副作用小、来源广、价格低廉和较少出现耐药。因此，研究开发抗真菌中药具有良好前景[6-7]。笔者所在的课题组发现中药黄连解毒汤不仅具备良好的抗真菌活性(须癣毛癣菌和白念珠菌的平均最小抑菌浓度值分别为0.0034 g/ml 和0.017 g/ml)，同时该药与西药联合应用时表现出良好的协同作用，可明显提高西药的抗真菌作用，增加真菌对药物的敏感性，具有良好的增效作用[7]。但是目前对其本质的认识尚存在空白，因而制约了其发展，同时也潜在着广阔的研究内容，目前在国家自然科学基金的支持下，课题组已启动建立了与高通量活性筛选相结合的黄连解毒汤抗白念珠菌生物学机制的分析研究体系，以下将介绍有关基本情况。

    1 三唑类抗真菌药物抗白念珠菌的机制及耐药情况

    目前，临床上广泛应用的抗真菌药物为三唑类(如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等)、两性霉素B 和5-氟胞嘧啶[5]。5-氟胞嘧啶能引起胃肠道反应、一过性转氨酶升高、碱性磷酸酶升高及白细胞和血小板减少等不良反应，同时能快速产生5-氟胞嘧啶耐药菌株，因此该药很少用于临床治疗深部真菌感染;两性霉素B 无论口服还是肌肉注射均难吸收，大部分药剂在体内代谢灭活，不易透过血脑屏障，并且在体内消除缓慢，引起较多不良反应，最常见包括静滴药物后寒战、高热等即刻反应以及贫血、肝肾毒性、低血钾等。且该药肾毒性大，并呈剂量依赖性，约80%患者发生氮质血症，这些因素大大限制了该药在临床上作为常规药物的应用 ......