赵岩 蒋洪 嘎鲁 米雪 杨慧

    肝脏肿瘤是常见的恶性肿瘤之一，它病程短，死亡率高，对人类健康威胁极大。去甲斑蝥素(norcantharidin，NCTD)是斑蝥素的衍生物，是中国自主研发的具有较强抗肿瘤活性和独特升高白细胞、保护肝细胞、调节免疫等作用的新型抗肿瘤药物[1]，其毒性明显比斑蝥素低，而抗肿瘤作用优于斑蝥素[2]，临床上用于肝癌的治疗或辅助治疗，显示出较好的疗效[3]。

    NCTD 主要以片剂和注射剂应用于临床，魏春明等[4]研究了去甲斑蝥素小鼠体内药代动力学与组织分布，研究结果显示，小鼠口服3H-去甲斑蝥素吸收迅速，肝脏分布少且消除快，肾脏则分布多，但消除也快。体内分布结果表明NCTD 用于治疗肝癌到达靶器官的浓度低，因此不仅药效减弱，而且对其他脏器有较大的毒性。为更好的发挥其疗效，降低毒副作用，延长作用时间，药学工作者就其肝靶向性药物设计进行大量的研究，取得了一定进展。靶向药物设计是通过优化药物传输过程，使药物按照预定目标到达某器官、组织或靶点，增加药物在靶点或作用部位的生物利用度，同时减少在其他部位的作用，以减少毒副作用，提高治疗效果的一种设计方法[5]。实现药物的主动肝靶向传输过程的靶向药物设计是依据受体—配体结合或抗原—抗体结合等生物特异性相互作用原理。近几年进行的去甲斑蝥素主动肝靶向的研究主要有单克隆抗体导向药物，去唾液酸糖蛋白受体介导的前体药物及表面修饰的纳米粒和脂质体等。

    1 单克隆抗体导向NCTD 主动肝靶向药物研究

    将单克隆抗体作为特异性载体与药物的功能基或与经过修饰后的功能基团相连结，生成单克隆抗体—药物偶联物，制成导向药物，利用单克隆抗体特异性趋向于抗原的特性，将药物高浓度地输送到靶点细胞表面，再经化学或酶催化方式断裂偶联键分解出药物原型，在作用靶点细胞局部形成可以产生药理活性所需要的药物浓度而发挥作用，从而减少药物向非靶位的分布和结合，降低药物的毒副作用。

    梁福佑等[6]采用抗人肝癌大鼠单克隆抗体3A5与去甲斑蝥素偶联，以克隆生成法观察偶联物经静脉给药和肿瘤局部给药对肿瘤的治疗作用，结果显示偶联物对裸鼠移植人肝癌BEL-7402 细胞具有比去甲斑蝥素更强的细胞毒性。静脉给药时，去甲斑蝥素和其偶联物对肿瘤的抑制率分别为15% 和63%，瘤结周围给药时，去甲斑蝥素和其偶联物对肿瘤的抑制率分别为47%和78%，提示偶联物对靶细胞的杀伤力强于游离去甲斑蝥素，说明单克隆抗体3A5 与去甲斑蝥素偶联物对肝脏肿瘤具有良好的导向性。单抗偶联物虽具有体内分布特异性，但因单抗偶联物为大分子物质 ......