张超 仇峰 李静 王满元 龚慕辛

    100069 北京，首都医科大学中医药学院[张超(硕士研究生)、仇峰、李静、王满元、龚慕辛]

    ·论著·

    青蒿乙素、青蒿酸和东莨菪内酯三组分对青蒿素在疟疾小鼠体内药动学行为的影响

    张超仇峰李静王满元龚慕辛

    100069北京，首都医科大学中医药学院[张超(硕士研究生)、仇峰、李静、王满元、龚慕辛]

    【摘要】目的探究青蒿乙素、青蒿酸和东莨菪内酯三组分在疟疾小鼠体内对青蒿素抗疟增效作用在药物动力学方面可能的影响及其规律，为开发新型基于青蒿素类抗疟药的联合治疗方案药物奠定基础。方法分别对疟疾小鼠灌胃给予青蒿素(100 mg/kg)和青蒿素、青蒿酸、青蒿乙素和东莨菪内酯联用(每种组分各100 mg/kg)，于给药后不同时间点采集血浆，样品经液-液萃取后，采用HPLC-MS/MS法测定药物浓度。结果与青蒿素单用比较，青蒿素、青蒿乙素、青蒿酸和东莨菪内酯联用组青蒿素的最大血药浓度由924 ng/mL 增加到1065 ng/mL，AUC((0-t))(1893 h×ng/mL)明显高于青蒿素单用组(661 h×ng/mL)，半衰期延长，血浆清除率下降了65%。结论青蒿乙素、青蒿酸和东莨菪内酯可显著影响青蒿素的药物动力学行为。

    【关键词】青蒿素；青蒿；协同增效组分；药物动力学；小鼠疟疾模型

    近年来，艾滋病、结核和疟疾被WHO列为对人类健康威胁最为严重的三大传染病。根据WHO 2015年世界疟疾报告，全球大约32亿人面临疟疾风险，2015年仍有约2.14亿疟疾新病例，死亡大约43.8万人[1]。长期以来，药物治疗是人类抗击疟疾的主要方法和有效途径。当前，青蒿素类药物发挥着挽救疟疾患者生命的重要作用。2003年版《国际药典》中收载的青蒿素类药物有：蒿甲醚原料、注射液，青蒿素原料、片剂、胶囊，蒿乙醚原料、注射液，双氢青蒿素原料、片剂，青蒿琥酯原料、片剂。为提高青蒿素类药物的临床疗效，降低疟原虫再燃率，延缓耐药性的产生，WHO目前推荐基于青蒿素类抗疟药的联合治疗方案(artemisinin-based combination therapies，ACTs)，分别为蒿甲醚+本芴醇、青蒿琥酯+阿莫地喹、青蒿琥酯+甲氟喹、青蒿琥酯+磺胺多辛(周效磺胺)/乙胺嘧啶以及双氢青蒿素+哌喹[2]，这些ACTs组合均为青蒿素类药物与一种已产生耐药性的抗疟药联合应用的组合。作为一类自2001年开始就广泛使用的疟疾治疗方案，目前ACTs的耐药现状不容乐观，柬埔寨与泰国的边境地区、缅甸和越南等地已经确诊出现了恶性疟原虫对青蒿素类药物耐药[3] ......