周盈 蔡倩 刘晴 王暴魁

    糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease，DKD)作为糖尿病最常见的微血管合并症，随着糖尿病发病率提高而危害凸显，其引起的慢性肾脏病的比例已超过肾小球肾炎[1]。糖尿病患者一旦出现蛋白尿，5年以后发生肾衰的患者占50%以上，10年以后发生肾衰的患者占80%以上[2]。

    db/db小鼠是由C57BL/6J近交系中发现的由于瘦素受体基因缺陷的先天肥胖性2型糖尿病小鼠，是目前被广泛认可的研究人类2型糖尿病较好的动物模型。该模型具有早期脂质代谢紊乱、持续进展性高血糖等特点[3]，出生4周左右逐渐出现肥胖、高血糖、胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭等症状，发病过程与人类2型糖尿病非常相似。该模型在7～8周时尿白蛋白排泄量明显增加[4]，肾脏开始出现DKD的改变，如肾小球系膜基质增加、基底膜增厚、小管扩张等[5]。8～16周龄时，小鼠肾脏体积增长达20%～30%[6]，16周龄后随着年龄增长，小鼠肾脏系膜细胞数量增加了3倍[7]。有研究发现，与诱发性糖尿病小鼠模型相比，db/db小鼠肾脏有明显变化，部分肾脏出现坏死，剖开后内部有大量水样液体，而诱发性模型肾脏则无肉眼可见的变化[8]。故db/db小鼠可作为研究DKD发病机制及药物防治较好的动物模型。

    DKD发病分子机制复杂，现代研究认为涉及多种因素，包括糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、氧化应激、炎症反应、细胞因子异常表达、自噬行为异常、肾血流动力学异常、遗传因素等。在各种因素的复合影响下，肾小球基底膜增厚、系膜细胞基质堆积，最终导致肾小球硬化及肾间质纤维化，失去正常滤过作用[3]，临床多表现为蛋白尿、肾功能下降。目前西医治疗主要使用降糖药、ACEI/ARB类、他汀类药物控制血糖、血压、血脂，通过治疗原发病来延缓病情进展，但临床疗效有限。近年来中药复方干预DKD db/db小鼠模型控制DKD进展的实验研究取得了一定进展，现根据不同机制进行综述。

    1 糖代谢与脂代谢紊乱

    糖代谢紊乱可以通过非酶糖基化及糖基化终产物(advanced glycation endproducts, AGEs)聚积、己糖胺通路、多元醇通路、蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)途径等造成肾脏损伤。这些途径可以单一或共同造成后续的系膜细胞外基质(extracellular matrix, ECM)聚积、炎症反应、氧化应激、肾脏纤维化，造成肾脏损害。糖尿病导致的高血脂状态可直接损害肾脏，多余脂质沉积在肾脏引起ECM聚积，导致肾小球硬化和肾小管损伤 ......