姜婷 滕士超 安晓飞 易丽

    糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病主要并发症之一，被认为是全球最致命的四大慢性疾病之一[1]。DN发病机制尚未明确阐明，但研究表明与某些因素相关，如血流动力学异常启动、高血糖相关的生化代谢异常、氧化应激、遗传因素等[2]。晚期糖基化终产物(advanced glycosylation end products,AGEs)及糖基化终末产物受体(receptor of AGEs,RAGE))组成的AGEs-RAGE信号通路是DN重要发病机理之一。AGEs是在高糖环境下的代谢产物，也称为“糖毒素”。RAGE是低亲和力模式识别受体家族的重要成员，在先天免疫和适应性免疫中发挥作用[3]。AGEs的毒性作用可直接破坏肾脏细胞和组织,也可与RAGE组成AGEs-RAGE信号通路，并激活下游信号传导通路，包括p38有丝分裂原活化蛋白激酶(P38 mitogen-activated protein kinases,p38MAPK)、核转录因子-κB( nuclear transcription factor-κB, NF-κB)、磷脂酰肌醇3-激酶等，共同参与DN氧化应激、炎症和足细胞凋亡[4]。因此，抑制AGEs-RAGE信号通路及其下游信号传导通路的激活，是预防糖尿病肾病进展的有效策略。本文概述中医药干预AGEs-RAGE信号通路改善糖尿病肾病的作用机制，以期为DN的中医药治疗提供更多的思路。

    1 抑制AGEs形成,减少AGEs-RAGE轴的激活

    长期高血糖状态下，机体内蛋白质和葡萄糖分子发生非酶糖化反应，最终形成不可逆的大分子AGEs。AGEs在肾脏的积累是进行性肾损害的主要原因。现代医学逐步发现了氨基胍、OPB-9195、ALT-946 、LR-90、吡哆胺等AGEs抑制剂，但由于副作用或仅局限于动物实验，尚未进入临床使用。此外，近年来的研究提示中医药可降低AGEs生成，保护肾组织。

    1.1 降低TGF-β1表达，延缓肾纤维化

    AGEs与蛋白共价交联，血液循环中的白蛋白、免疫球蛋白等在肾小球系膜区沉积，系膜细胞增殖与细胞外基质(extracellular matrix,ECM)增多，导致肾小球硬化。AGEs/RAGE轴能够通过ERK/p38/MAPK通路激活TGF-β1/Smad2/3信号，引起肾纤维化[5]；转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)是重要的纤维化分子，通过直接生成ECM成分或上皮-间充质转化、内皮-间充质转化促进肌成纤维细胞生成 ......