刘欣灵 梁仁久 张晓梅 杜宜衡 黄贵华

    肝纤维化是各种慢性肝病发展为肝硬化的必经病理过程，它的发生发展主要是因为位于窦周间隙的肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSC)在肝细胞受到损伤时，受到多种细胞因子的刺激，合成大量的纤维状细胞外基质(extracellular matrix，ECM)。当ECM净沉积于窦周间隙中而未及时给予有效治疗，则肝纤维化会持续发展，最后变为失代偿期的肝硬化甚至肝癌。由此可见，逆转肝纤维化这一病理状态对肝硬化的治疗极具意义。

    中医认为肝纤维化是由于肝病日久，机体正虚而无力抗邪，邪毒内侵，造成人体气机不畅，瘀血痰浊等病理产物阻滞于内，进而发为此病[1]。中医药多途径、多靶点、多成分的药理学特色在肝纤维化的防治中发挥着显著的优势[2]。多种信号通路的参与及异常激活和肝纤维化的发生发展有着密切关系，其中包括Wnt/β连环蛋白(β-catenin)通路、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)通路、转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β))/Smad通路、Hedgehog通路等。现本文将近年来中医药通过调控主要相关信号通路治疗肝纤维化的作用方式及机制研究展开综述。

    1 中医药基于Wnt/β-catenin通路抗肝纤维化的机制

    Wnt/β-catenin这一经典信号通路对于生物的发育不可或缺，也几乎涉及肝功能的各个方面，包括肝脏的发育、代谢到肝细胞的修复再生等，而在肝纤维化过程中HSC的激活与Wnt/β-catenin信号通路有关[3]。研究发现在肝纤维化过程中HSC处于激活状态时，β-catenin在肝脏发育信号下调或缺失时则会导致α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)的表达及胶原沉积增加，而且Wnt信号的上调在被活化的HSC中表现得异常明显，但当Wnt受体拮抗分子Dickkopf-1 抑制了Wnt信号，即可将活化的HSC静止[4]。通过对Wnt/β-catenin下游靶基因的调节，还可以推动对成熟肝细胞的分化，当此信号通路在HSC活化过程中受到异常激活，HSC将分化物转化为肝肌纤维细胞，从而产生高水平的细胞外基质蛋白，促使肝纤维化的发生，因此肝纤维化的病理过程一般被认为与Wnt/β-catenin信号通路的参与紧密相关[5]。

    1.1 抑制HSC激活 ......