杨圆圆 倪金霞 王迪 闫禹竹 汪金宇 赵子珺 袁静雪 宋越

    血管性痴呆是全球人类仅次于阿尔茨海默病的第二大常见痴呆类型,临床缺乏根治的治疗方法,寻找积极有效的抗血管性痴呆药物成为研究的热点[1]。丹参属于经典活血中药,《神农本草经》将其列为上品,具有活血化瘀、凉血消痈、调经止痛的作用,临床广泛用于胸痹、癥瘕、月经不调、中风等症的治疗[2]。现代研究发现,丹参的主要活性成分包括水溶性丹酚酸类化合物(丹酚酸类化合物)及脂溶性醌类化合物(丹参酮类化合物),以及丹参素、隐丹参酮等成分,具有抗动脉硬化、抗炎、抗氧化应激、改善血液循环、降低组织缺血再灌注损伤等作用[3]。本文通过查阅近年来国内外相关文献,综述了丹参活性成分在血管性痴呆作用机制,以期为丹参的临床运用价值提供参考。

    1 丹参活性成分通过抑制神经元凋亡以保护神经功能

    丹参活性成分可通过抑制内质网应激、上调胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信号通路、调节磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/Akt信号通路、调节信号转导及转录激活蛋白3(transcription activating protein 3,STAT3)/促血管生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信号通路,抑制神经元凋亡,对神经功能发挥保护作用。

    1.1 丹参活性成分通过抑制内质网应激降低细胞凋亡

    内质网是蛋白质折叠和分泌的主要隔室,内质网蛋白发生未折叠或错误折叠可引起未折叠蛋白质反应(Unfolded protein reaction,UPR)的细胞应激反应,进而启动多种应激传感器蛋白,清除有毒的错误折叠蛋白质,维护正常的内质网功能,β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)能促进内质网应激标志物的表达,并增加内质网应激相关细胞凋亡途径,如C/Ebp同源蛋白(C/Ebp homologous protein,CHOP),c-Jun N端激酶(C-Jun N-terminal kinase,JNK)、半胱天冬酶-12等效应分子的表达[4]。

    Yang等[5]将丹参酮IIA(1～20 μmol/L)Aβ1-42诱导的SH-SY5Y神经母细胞细胞损伤,结果显示,丹参酮IIA呈浓度依赖性提高细胞的活力,降低Aβ引起的细胞收缩、形状不规则、悬浮,有效降低细胞凋亡,减轻内质网应激反应,降低GRP78、UPR蛋白表达,抑制CHOP和磷酸化JNK的表达,降低B淋巴细胞瘤-2蛋白(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)和Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-associated X,Bax)、4-苯基丁酸的表达,提高Bcl-2/Bax的比值,降低半胱天冬酶-9、裂解半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-3/7的活性,其机制与丹参酮IIA抑制内质网应激引起的细胞凋亡 ......