陈维萍 南楚 刘怡伽 苏丹颖

    黄连素又名小檗碱,是一种淡黄色异喹啉生物碱,广泛存在于黄连、黄柏、黄芩和小檗等中草药的根、根茎和茎皮中[1],被用作治疗腹泻的非处方药,不良反应小。黄连素已被证实具有多种药理活性,如抗肿瘤,抗糖尿病,神经保护,抗病毒等[2]。黄连素由于其生物活性的多样性、低毒性和低成本特性,近年来对黄连素的研究已成为热点,受到了国内外学者的广泛关注。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路广泛表达于大多数哺乳动物细胞中,将细胞外信号与控制细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等基本细胞过程联系起来[3]。MAPK家族成员众多,主要被分为4个亚族,包括细胞外信号调节蛋白激酶1/2(extracellular-signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)、p38、氨基末端激酶(c-Jun-amino-terminal kinase,JNK)和ERK5[3, 4]。MAPK信号通路不仅是细胞生理过程所必须,还参与众多疾病发病机理。目前从调控MAPK信号通路角度探讨黄连素药理作用的研究越来越多,并发现在不同疾病中,黄连素对MAPK通路的影响存在差异。本文将对黄连素所治疗的疾病涉及到MAPK信号通路的研究进行综述,以期进一步机制研究和临床应用提供思路。

    1 黄连素通过调控MAPK信号通路发挥抗癌作用

    癌症可以被看作是细胞之间和细胞内部的一种通信疾病,许多癌症的发生存在MAPK信号通路的异常[5]。由于癌症的复杂性和MAPK通路的广泛性,不同肿瘤中以及不同环境下,MAPK通路之间的整合可能有很大的不同。黄连素具有直接抗癌作用,机制包括调节细胞周期、细胞凋亡和细胞自噬,抑制细胞侵袭,调节microRNA表达、端粒酶活性以及肿瘤微环境等[6]。此外,黄连素具有癌症治疗化疗/放射增敏和保护作用,可以被用作治疗癌症的辅助药物,改善癌症的耐药和复发[7]。

    1.1 基于ERK1/2通路抗癌作用

    在ERK1/2通路中,存在RAS/RAF/MEK1/2/ERK1/2信号转导级联反应,其在超过三分之一的人类癌症中异常激活[5]。在三阴性乳腺癌细胞中,Kim等发现黄连素可通过抑制癌细胞EGFR/MEK/ERK通路下调白细胞介素(interleukin,IL)-8的表达抑制癌细胞转移[8]。Jin等论述了黄连素可通过抑制VEGFR2/ERK通路抑制人胶质母细胞瘤血管生成[9]。Puthdee等论证了黄连素通过ERK1/2通路将胆管癌细胞细胞周期阻滞在G1期,从而抑制细胞生长[10] ......