陈伟棠 俞渊 庞浇安 李敏鹏 潘孟 陆世锋 杨文 滕金豪 叶桂源

    原发性肝内胆管结石是指发生于左右肝管汇合部位以上的肝胆管结石,是我国常见的良性胆道疾病,具有发病隐匿、病变复杂、术后残石复发高等特点[1]。该病早期易继发胆管炎症、胆道出血、化脓性胆道炎、梗阻性黄疸等,病程晚期可并发胆汁性肝硬化、肝实质损坏甚至胆管癌等危重并发症,严重影响患者的生命安全[2]。流行病学显示:该病的好发年龄群体主要为35岁至75岁[3],男女之间发病率无明显差异,而在国家和种族人群之间存在差异,东亚地区发病率约占25%,欧美发病率约为1%[4]。中国是胆结石发病的重灾区国家之一,胆结石的发病率可占所有疾病的10%,而肝胆管结石的发病率约占胆石病的30%[2]。

    相关研究证实:肝胆管结石的发病机制涉及多种因素和多个环节,常见的病因主要有胆道感染、胆管炎、胆汁淤积以及胆管解剖变异等因素[5],其中以感染致结石最为显著。本课题组前期已证实:大黄灵仙方可有效预防肝内胆管结石的形成及术后复发,改善胆管微环境,降低胆道感染发生几率,使胆管恢复到非炎性状态,其机制可能与调控Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)/髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)信号通路和激活核转录因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号通路相关炎症因子的表达水平有关[6-7]。而白细胞介素-1受体相关激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase,IRAK)-1、IRAK-4以及成纤维生长因子激活酶1MAP3KT结合蛋白2(TGF-3 activator 1 map3KT-binding protein 2,TAB2)作为上述信号轴的下游信号分子,在该通路中具有正向传导信号的作用,与骨关节炎、胃肠道炎症、癌症等疾病密切相关。但在胆管炎症中,通过调控IRAK-1、IRAK-4以及TAB2的异常表达,缓解和抑制胆管细胞炎症反应,预防肝胆管结石的形成及术后复发,尚无相关文献研究。为进一步完善大黄灵仙方修复胆管细胞炎症损伤的作用靶点,本课题通过内毒素脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)构建胆管炎症大鼠模型,推测大黄灵仙方可能通过调控IRAK-1、IRAK-4和TAB2的异常表达,抑制胆管系统炎症损伤,进而防治肝胆管结石。

    1 材料与方法

    1.1 实验动物

    SPF级健康雄性SD大鼠45只,平均鼠龄6周,体质量:160～200 g ......