梁宇晗 王洪双 何慧彬 郑敏 赵琰 李彤 赵沛东 王石红

    溃疡性结肠炎(ulcerative coltis,UC)是一种原因不明的慢性非特异性结肠炎症性疾病,临床上主要表现为持续或反复发作的腹泻、腹痛、里急后重和粘液脓血便,多累及全结肠甚至回肠,以直肠和乙状结肠最为常见[1]。其发病与上皮屏障功能障碍、免疫失衡、遗传易感性及外界环境等密切相关[2]。目前的研究认为自噬参与UC的发生发展,通过自噬改善UC疾病活动是一种可行的治疗方法[3]。

    自噬是真核细胞在应激状况下所产生的一种非损伤性应答,通过溶酶体降解微生物、受损蛋白及损伤衰老的细胞器,实现重新利用和更新,从而维持细胞内环境的稳态平衡,是真核细胞独有的自我保护机制[4]。基于自噬的中医药疗法已被广泛应用于临床治疗,大量研究表明中药单体及复方中的有效成分能够通过调控自噬改善UC症状,具有潜在的临床应用价值。现就近年来中药单体(或其活性成分)及复方通过调控自噬改善UC的药理机制研究进行综述,旨在为深入研究中药治疗UC提供新的思路。

    1 改善肠道黏膜屏障功能

    肠粘膜屏障受损是导致UC发生发展的一个重要因素。肠道黏膜遭到破坏,通透性增加,肠道内各种毒素产物侵入肠道上皮,引起细菌移位、固有免疫损伤、线粒体功能障碍和铁死亡等病理过程[5]。研究显示,自噬在维持肠黏膜稳态方面发挥着重要作用[6]。

    1.1 修复受损黏膜机械屏障

    肠粘膜机械屏障是黏膜屏障的重要组成部分,主要由黏膜上皮细胞及其紧密连接(tight junction,TJ)成分组成,其中咬合蛋白(Occludin)是TJ蛋白主体组成成分,可与紧密连接蛋白-1(zonula occludens-1,ZO-1)结合以封闭细胞间隙,形成防渗透屏障,抵御病原微生物入侵[7]。研究显示,低、中、高剂量人参败毒散可上调腺苷酸活化蛋白α(activated protein kinase α,AMPKα)mRNA表达水平,增加磷酸化蛋白腺苷酸活化蛋白激酶(phosphorylated adenosine monophosphate activated protein kinase,p-AMPK)、磷酸化Unc-51样激酶1(Unc-51 like kinase 1,ULK1)、Occludin蛋白表达及增高LC3Ⅱ/Ⅰ值,降低p62、封闭蛋白-2(Claudin-2)表达,其中以中剂量组干预效应最明显,表明人参败毒散可能通过激活AMPK/ULK1自噬通路,调节紧密连接蛋白Occludin、Claudin-2的水平,改善结肠黏膜通透性,并修复肠道黏膜机械屏障损伤[8] ......