张传龙 李奕 张曦元 王擎擎 庞博 花宝金

    胰腺癌是高度致命的恶性肿瘤之一,占所有癌症死亡人数的4.7%[1]。免疫治疗为恶性肿瘤的治疗带来新的机遇,与其他实体瘤不同的是,胰腺癌在免疫检查点抑制剂治疗中表现出极强的抵抗力。尽管最新的ASCO指南支持使用pembrolizumab作为微卫星高度不稳定/错配修复缺陷肿瘤患者的二线治疗[2],但仅不超过2%的晚期胰腺癌有错配修复缺陷[3-5]。微卫星高度不稳定或肿瘤突变负荷高的胰腺癌患者在所有胰腺癌患者中所占的比率不足1%[6]。胰腺癌对免疫治疗抵抗极大地限制了它的应用。西医学对此提出了联合疗法、T细胞激活疫苗及溶瘤免疫疗法等多种应对胰腺癌免疫治疗抵抗的方法[7]。免疫检查点阻断疗法的基本原理之一是基于免疫细胞T细胞的激活机制,与肿瘤微环境具有极强的潜在关联。近年来,肿瘤微环境作为胰腺癌免疫治疗抵抗的关键靶点,备受关注,中医药对于肿瘤微环境的调节作用被广泛认同。胰腺癌在临床免疫治疗方案中屡屡失败的机理包括免疫激活不足和免疫过度抑制两大方面,这与中医“不及”理论相符合。中医认为胰腺归属于五脏中“脾”的范畴[8],笔者基于中医理论与现代研究,提出胰腺癌免疫治疗抵抗的中医内涵或为“脾不及”,并据此探讨应对策略。

    1 “脾不及”内涵发微

    《素问·六节藏象论篇》曰:“至而不至,此谓不及。”张景岳在《类经》中解释为“至而不至,谓时已至而气不至”,故“不及”是应至而未至的一种结果。《素问·玉机真脏论篇》首次提及“脾不及”:“夫子言脾为孤脏……太过,则令人四肢不举;其不及,则令人九窍不通,名曰重强。”此处将“脾不及”作为一种病因,明示了“脾不及”则会造成“九窍不通”的结果。《类经·脏脉病有太过不及》云“不及病在中,故令人九窍不通,以脾气弱则四脏皆弱而气不行也”,更是明言脾气弱即为“不及”,但指出了“气不行”为“九窍不通”之机。然而在临床上,脾气弱的患者常出现腹泻、出血等“窍通”的临床症状。因此,笔者认为“脾不及”,并非仅代表为脾气弱,还涵盖脾气乖乱。

    《素问·生气通天论篇》云:“阳者,卫外而为固也……阳不胜其阴,则五脏气争,九窍不通。”可见“九窍不通”的原因为“阳”卫外功能受损而固护异常,“脾为之卫”,五脏之气皆因固护异常而乖乱。李杲在《脾胃论·大肠小肠五脏皆属于胃胃虚则俱病论》中云:“予应之曰:《玉机真脏论》云:脾不及,令人九窍不通,谓脾为死阴,受胃之阳气,能上升水谷之气于肺,上充皮毛,散入四脏;今脾无所禀,不能行气于脏腑,故有此证,此则脾虚九窍不通之谓也 ......