马云娜 雷根平 刘丽 王婷 董盛 罗星羽

    膜性肾病(membranous nephropathy, MN)是肾小球疾病中常见的一种病理类型,以肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜增厚为主要病理特征[1]。近10年来,MN患病率逐年上升,在原发性肾小球疾病中排名第二。调查显示,MN合并肾穿刺活检的比列由12.2%增至24.9%[2]。目前MN发病机制尚不明确,约80%与肾脏本身病变有关,称之为原发性MN;约20%与其他继发性因素相关,称之为继发性MN。MN的主要致病因素为自身免疫反应,其相关靶抗原、循环抗体、补体活化、环境污染及遗传易感基因等因素均参与了MN免疫应答[3]。由此可见,抑制肾脏病免疫反应对MN的治疗极具重要意义。

    中医经典中并没有明确提出MN的病名,但根据其临床表现将其归属于“尿浊”、“水肿”、“虚劳”等范畴[7]。中医认为MN总属本虚标实,其脾肾亏虚为基本病机,气滞、血瘀、湿热、痰凝为其标实,虚实夹杂共同导致MN进展[4]。中药在治疗MN上具有毒副作用小、多层次、多靶点、多通路等特点。MN的发生与发展与多条信号通路的参与及异常激活有着密切的联系。本文根据已有的实验研究,总结近年来中药调控相关信号通路治疗MN的作用机制,以期为后续的实验研究与临床研究提供新的研究思路与科学证据。

    1 PI3K/Akt信号通路

    1.1 PI3K/Akt信号通路与MN的关系

    磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase,PI3K)发现于1998年,由调节亚基p85和催化亚基p110组成,可传导多种重要的生物学信号[5]。蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)为PI3K/Akt 信号通路传导的核心,为PI3K下游的主要信号传导物。当激活PI3K时,可使其下游信号传导物Akt发生磷酸化,从细胞质转移到细胞膜,并可依次调节下游各种靶点蛋白,包括mTOR、糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3, GSK3β)、相关死亡启动因子(Bcl-xL/Bcl-2 asociated death promoter, Bad)等[6-7],从而介导细胞增殖、自噬和凋亡等。研究发现,激活PI3K/Akt信号通路可以保护肾脏,抑制肾脏免疫炎症反应,其主要从足细胞自噬、足细胞凋亡、氧化应激,炎症反应等方面发挥作用[8-10]。由此可见,激活PI3K/Akt信号通路在MN的发生发展过程中发挥着重要的作用。

    1.2 中药基于PI3K/Akt信号通路治疗MN的机制 ......