何莉莉 刘棣文 崔娜 王秋红

    神经系统疾病是全球人类发病致残的主要原因和第二大死亡原因,严重危害人们的生活[1]。神经系统疾病的发病及病理机制复杂,涉及遗传、性别、年龄、饮食、环境等因素和与炎症、凋亡、应激、自噬、线粒体、能量代谢等相关的多种机制[2-3]。熊胆粉是传统名贵珍稀中药材,具有清热解毒、息风止痉、清肝明目的功效,临床常用于肝胆系统、心脑血管系统、神经系统等疾病的治疗[4-6]。《食疗本草》中就有熊胆用于小儿惊厥的记载:主时气盛热,疳疾,小儿惊痫[7]。现代药理研究表明,熊胆粉及其胆汁酸成分熊去氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸,具有抗神经炎症、抑制内质网应激及氧化应激引起的神经细胞凋亡、调控细胞自噬和改善线粒体功能障碍等多种功能,被称为神经保护剂[8-10]。本文就近十年来熊胆粉及其活性成分UDCA和TUDCA对神经系统疾病的药理作用及相关机制进行综述,为神经系统疾病临床治疗药物研发提供参考。

    1 熊胆粉及活性成分通过抑制神经炎症起到神经保护作用

    熊胆粉活性成分通过激活和上调G蛋白偶联受体(G protein-coupled bile acid receptor 5,TGR5)的表达抑制神经炎症模型中蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/调控核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路激活,降低促炎细胞因子的释放,增加抗炎细胞因子的蛋白表达,抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路上的c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinasa,JNK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)磷酸化发挥抗神经炎症作用。

    1.1 调节TGR5/Akt/NF-κB信号通路抑制神经炎症

    TGR5广泛分布并在各种类型的细胞中表达,如巨噬细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞,TGR5激活减少了巨噬细胞和小胶质细胞的活化,抑制促炎细胞因子的释放。Akt通过促进核因子κB抑制蛋白α(inhibitor-αof nuclear transcription factor-κB,IκBα)的磷酸化调节NF-κB的活化,NF-κB是免疫反应和炎症的关键调节因子,负责许多编码促炎细胞因子和趋化因子的基因的转录,通过抑制NF-κB转录活性、IκBɑ磷酸化和高尔基体外周膜蛋白(GRASP65 protein,P65)核易位抑制炎症反应,起到抗炎作用[11]。

    朱晗等[12]将熊胆粉用于体外和体内抑制脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)诱导的小胶质细胞炎症作用的实验中,熊胆粉可抑制LPS诱导的小胶质细胞活化和小鼠海马体中离子钙结合衔接分子1(ionized calcium binding adapter molecule 1,iba-1)蛋白表达,降低肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α),白细胞介素6(interleukin,IL-6)和IL-1β及一氧化氮合酶(inductible nitric oxide synthase,iNOS)和环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的蛋白水平,通过激活和上调TGR5的表达抑制LPS处理的小胶质细胞中Akt/NF-κB信号通路激活诱导的炎症反应 ......