毛琼 郑凯

    溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种多因素、难治性和复发性肠道免疫性疾病,以反复发作的里急后重、腹痛、黏液脓血便为主要特征。目前使用的5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)、糖皮质激素、生物制剂等西药可以用于UC的缓解,然而这些药物的副作用、高昂的成本、个体化的疗效和耐药性限制了它们在临床上的应用。近年来从中医药角度出发对UC的防治在医学界愈来愈受欢迎,中药的活性成分被深度研究,其中黄芩、金银花、姜黄、甘草、淫羊藿等中草药中黄酮类单体成分具有代表性。

    黄酮类物质常见分子式是C15H10O2,分子量一般在200～500之间,以C6-C3-C6为基本碳架,由两个苯环及三个碳原子组成。根据中央三碳的氧化程度、是否成环、B环的连接位点等特点进行不同的化学成分分类,主要有黄酮、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、二氢黄酮、查尔酮等。研究证明黄酮类中药单体,如黄芩苷、芦丁、姜黄素、柚皮苷、木犀草素、苦参酮等通过不同机制起到抗自由基、抗氧化、抗肿瘤、抑制炎症反应、抑制细胞凋亡和抑制自噬反应等较强的缓解UC的作用。故本文对近年来黄酮类中药单体调控相关信号通路缓解UC的机制进行综述,旨在为中药减轻UC的研究提供理论依据。

    1 干预NF-κB信号通路

    核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)是细胞内重要的核转录因子,是许多信号转导通路的汇合点。作为一条经典的信号通路,其在UC的发病中占据重要的地位,是目前研究最多的治疗UC潜在作用靶点。本通路缓解UC的黄酮类中药单体数量众多,大多通过下调通路中下游中间产物的表达减轻UC症状。目前为止属黄芩苷的作用靶点最多,临床研究最广泛。

    1.1 NF-κB信号通路及其与UC的关系

    NF-κB广泛存在于人体各类组织中,调节控制机体的炎症反应、免疫应答,调节细胞凋亡及应激反应,对免疫系统的稳态至关重要。一般来说,NF-κB蛋白家族由p65(Rel A)、c-Rel、Rel B、p50和p52五个不同的成员组成,它们可以异源和同源地形成至少12种不同的识别二聚体。NF-κB是抗炎药物开发的重要靶分子[1],其中Toll样受体4(Toll-like receptors,TLR4)/髓样分化因子88(myeloid differentiation factor88,MyD88)/NF-κB p65通路在炎症过程中被广泛关注。TLR4作为先天免疫受体之一[2],可通过与脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)等融合,经历构象改变和二聚化,募集到MyD88,继而诱导其下游影响因子κB抑制因子激酶(inhibitor of kappa B kinase,IKK)激活κB抑制因子(inhibitor of kappa B,lκB)蛋白,进行靶向磷酸化、泛素化和降解,最终释放出胞质中的NF-κB p65进入胞核发挥转录作用,产生各种促炎和炎症介质,包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor- α,TNF-α),环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2),白介素-6(interleukin-6,IL-6)等 ......