严妍,舒向荣

    作者单位: 300350 天津市环湖医院(严妍、舒向荣) 300070 天津市,天津医科大学神经内外科及神经康复临床学院(舒向荣)

    失眠指尽管有合适的睡眠机会和睡眠环境,依然对睡眠时间和(或)质量感到不满足,并且影响日间社会功能的一种主观体验,是临床较常见的睡眠障碍类型[1]。第3版国际睡眠障碍分类(ICSD-3)将失眠分为慢性失眠、短期失眠及其他类型失眠,其中慢性失眠诊断需要满足以下条件:症状持续>3个月,频度≥3次/周[2]。睡眠是人神经、躯体和心理健康所必需的复杂状态[3]。因此,无论慢性失眠还是短期失眠,均会对患者的日常生活和身体健康产生负面影响。有研究表明,失眠是造成心理障碍、药物滥用、酗酒、自杀行为的危险因素,并与机体免疫力下降及心血管疾病发病率、病死率升高相关[4-5]。因此,失眠会增加患者的治疗成本,造成社会医疗资源的消耗[6]。2006年中国睡眠研究会在6个城市进行的一项研究表明,中国内地成年人失眠症发生率高达57%,远高于欧美等发达国家[7]。现就既往治疗药物及已上市的3种双重食欲素受体拮抗剂(DORAs)的有效性及安全性进行讨论,以期为临床合理用药提供参考。

    1 既往治疗药物及不足

    2 新型治疗靶点食欲素受体及作用机制

    近年来,随着临床对神经肽类物质的探索,发现了许多具有大脑信号传递功能的肽类物质,其中下丘脑分泌素是仅在下丘脑外侧产生的2种由同一前体产生的神经肽—食欲素A和B[14-15],其可作用于2种特定受体OX1R、OX2R,该受体广泛分布在大脑中,并参与多种神经生理功能,包括睡眠、唤醒、焦虑等[14],且这2种受体与G蛋白相关,属于G蛋白偶联受体家族[16]。已有大量研究表明,食欲素在中枢神经系统中的主要作用是调节觉醒[17-18]。因此,基于阻断食欲素诱导的唤醒将促进睡眠的机制,开发了一类对抗失眠新药—DORAs。2007年,即发现食欲素9年后,来自瑞士生物技术公司Actelion首次报告了其研发的DORAs阿莫伦特[19]。然而,由于药物导致与食欲素受体无关的肝酶变化,导致阿莫伦特未上市,但临床研究表明,阿莫伦特可增加临床前物种和人类的总睡眠时间,不会损伤人体记忆功能,且与酒精或其他滥用药物的相互作用或增强效应有限,保留了日间觉醒能力,这与可能会诱发“宿醉”效应的BDZs相比更具优势[14] ......