王志刚,齐峰,李英红,张建博,虞跃跃,张碧溦,常宏,李继安,喇孝瑾,吴晨曦

    胰岛素抵抗(IR)指机体对胰岛素反应能力降低,以胰岛素水平高和血糖高为主要特点的一种症状,是2型糖尿病主要的致病因素之一[1]。胰岛素受体缺陷、炎性反应和氧化应激反应等均在IR形成的过程中起重要作用。胰岛素受体缺陷包括受体前、受体自身、受体后缺陷,阻滞胰岛素信号传递,导致IR形成。IR会导致肝脏、肌肉和脂肪组织对一定量的胰岛素产生的生物学效应低于正常水平,造成葡萄糖摄取和糖原合成受损等[2-3]。炎性因子可抑制胰岛素信号传递,抑制脂肪细胞转录,增强脂肪水解能力,不断加重IR的损伤[4]。细胞内活性氧(ROS)是线粒体氧化代谢的产物,在长期髙糖、高脂的条件下,过量ROS使胰岛素信号传导通路中的胰岛素受体和胰岛素受体底物蛋白磷酸化异常,抑制细胞间胰岛素信号传递,导致IR形成[5]。

    中医理论认为糖尿病和IR的发生分为内因和外因,内因为肾精不足,外因则以饮食失治、情志失调、劳逸失节为主[6]。因其致病因素多种多样,病理机制错综复杂,治法以滋阴补肾、清热化痰、活血化瘀为主[7]。滋阴补肾药菟丝子始载于《神农本草经》(成书于东汉),具甘、温之性,归肾、肝、脾三经,具有补益肝肾、固精缩尿、安胎、明目等作用。现代药理学研究发现,菟丝子中富含槲皮素、异鼠李素、山柰酚、金丝桃苷等有效成分[8]。黄长盛等[9]已证实菟丝子联合胰岛素可改善患者的糖脂代谢,缩短血糖达标时间,并降低胰岛素用药剂量,减轻IR症状。此外,菟丝子总提取物与菟丝子多糖均可降低妊娠期糖尿病大鼠体内肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平、提高白介素-10水平,减轻炎性反应[10]。然而菟丝子成分繁多、作用机理复杂,其治疗IR的关键成分与潜在作用机制尚未完全明确,有待进一步研究。

    近些年,网络药理学整合并发展基因组学、蛋白质组学、代谢组学等学科,为药物研发和药理作用研究提供了新的思路[11]。该方法基于系统生物学、计算生物学、网络分析等多学科构建“疾病—表型—基因—药物”多层次网络,从多方面、多角度反映药物与疾病的关系,与中医辨证论治的思维方式一致。基于此,本研究利用网络药理学方法,探讨菟丝子治疗IR的潜在分子机制,以期为2型糖尿病等相关疾病的临床治疗提供理论依据。现报道如下。

    1 材料与方法

    1.1 活性成分及作用靶点构建 检索中药系统药理学数据库TCMSP[12],查找菟丝子含有的化学成分,以口服生物利用度(OB)≥30%和类药性(DL)≥0.18为条件,筛选菟丝子的活性成分及其对应靶点,利用Uniprot数据库(http://www.uniprot.org/)将所得靶点转换成对应的基因名 ......