甘露,赵永,罗丹

    2017年的一项统计报告显示,全球大约有4.51亿成年人患有糖尿病,患病率近1/11,其中,以2型糖尿病(T2DM)为主,约占90%[1]。以目前的增长速度预估,至2045年,全球T2DM患者将增至6.93亿,每年死亡人数高达500万人,与T2DM及其并发症有关的医疗支出将增至8 500亿美元[2]。心血管并发症是T2DM患者最主要的死亡原因,发生率最高,几乎每4个死于糖尿病的患者中就有3个死于心血管并发症[3]。不仅如此,流行病学调查数据还显示,糖尿病患者脑卒中的发生风险增加4倍,肝硬化的发生风险增加3倍,癌症的发生风险也显著增加[4-6],而心力衰竭更是一种与糖尿病相关的主要共病[7]。导致糖尿病在全球范围内流行的因素有很多,包括人口老龄化、久坐不动、肥胖与不健康的日常饮食[2]。虽然改善不健康的生活方式对预防T2DM的发生和发展具有重要作用[8],但药物干预降低患者血浆葡萄糖水平及改善组织器官对胰岛素的敏感性,仍然是T2DM的常规治疗方法。随着生命科学技术的发展,对T2DM的发病机制研究逐渐深入,相应的糖尿病治疗药物的开发与应用也在不断进步。

    1 T2DM发病机制

    研究显示,T2DM具有一定的遗传易感性,患者一级亲属的发病率为3.76%,而健康人群一级亲属的发病率仅为1.10%[9]。除患者自身因素外,环境因素在T2DM的发生中不可或缺[10],超重、肥胖、年龄增加、职业压力、饮食习惯、吸烟与饮酒等因素均可显著促进糖尿病的发生发展[11]。因此,具有T2DM遗传背景的个体,如果在生活中处于易诱发糖尿病的环境中,T2DM的发病率将显著增加。遗传因素与环境因素在糖尿病的发生发展中具有协同作用,如家族中有T2DM患者,生活中应尽量避免诱发T2DM不良因素的刺激,以期减少T2DM的发生。

    胰岛素抵抗是T2DM的重要病理特征,已有研究表明,胰岛素受体功能缺陷是胰岛素抵抗发生的直接原因[12]。胰岛素受体主要表达于胰岛素靶细胞的膜上,属于受体酪氨酸激酶家族成员,特异性结合胰岛素,激活细胞内受体使其磷酸化,转导胰岛素信号,导致靶细胞生理结构与功能改变,促进细胞外的葡萄糖转运进入靶细胞内,与此同时糖代谢相关的酶被激活,调节靶细胞内糖的合成代谢,维持血液中葡萄糖的动态平衡。胰岛素受体功能缺陷导致正常分泌的胰岛素不能有效作用于胰岛素受体以激活靶细胞,导致血糖无法进入细胞内被利用,从而导致血液中游离的葡萄糖水平升高,引发T2DM[13] ......