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编号:11730348
白藜芦醇抗肿瘤作用的研究
http://www.100md.com 2008年11月15日 《中国当代医药》 2008年第22期
     [关键词] 白藜芦醇;抗肿瘤;研究

    白藜芦醇(Resveratrol,Res)是1940年在毛叶藜芦(Veratrum grandiflorum)根部首次发现的,化学名为3,5,4'-三羟基二苯乙烯,分子式Cl4Hl2O3,分子量128.25,属非黄酮类多酚化合物。白藜芦醇的抗氧化抗肿瘤作用已经成为近年的研究热点,本文就白藜芦醇的抗肿瘤作用进行综述。

    1. 抑制肿瘤细胞增殖

    1.1 抑制肿瘤细胞的DNA合成

    Fontecave等[1]研究表明白藜芦醇对大鼠肥大细胞瘤细胞株P815和人髓性白血病细胞株K562都有很强的抑制DNA合成的能力,其可能机制是由于白藜芦醇通过清除小蛋白RNA还原酶的酪氨酰基来抑制RNA还原酶的活性。

    1.2 阻滞细胞周期

    2001年Ahmad等[2]首先针对白藜芦醇对细胞周期的作用进行了研究.结果显示;白藜芦醇可使人上皮样癌细胞(A431)停顿于S期。进一步分析表明,白藜芦醇能以剂量和时间依赖方式诱导Cdk抑制蛋白WAF1/P21的产生,并减少Cyclin D1,D2,E和Cdk2,4,6蛋白的表达.同时还可减低Cdk的活性,并认为此过程不可逆。2002年Delmas等 [3]报道白藜芦醇对结肠癌细胞株SW480有明显抑制作用,发现白藜芦醇增加了细胞周期蛋白cyclinA和B1,细胞周期蛋白依赖激酶Cdk1,Cdk2的含量,并促进了Cdk1的磷酸化,引起细胞周期检校点(S-G2)的阻滞。

    1.3 干预细胞增殖相关的信号传导通路

    研究发现,白藜芦醇主要通过抑制AP-l,NF-κB的活化来抑制细胞增殖,还发现白藜芦醇对白介素、EGF以及VEGF等相关产物的调节也都与抑制AP-1或NF-κB因子调控信号激酶的信号传导通路有关[4]。

    1.4 抑制端粒酶

    端粒(telomere)是染色体末端由DNA与调节蛋白组成的特殊复合体,具有防止染色体末端降解、融合而起到保护染色体完整性、维持细胞稳定性的作用。随着细胞的每一次分裂,端粒DNA不断丢失而缩短,当其缩短到一定长度,可触发某种信号,使细胞退出细胞周期而死亡。端粒酶(telomerase)则是一种核糖蛋白体酶,具有逆转录酶的活性,能以自身的RNA 为模板,合成端粒DNA 并加到染色体末端,使缩短的端粒得以延长,从而恢复端粒功能,导致细胞永生化。85%的肿瘤细胞具有端粒酶的活性,从而导致肿瘤细胞永生化。目前的研究表明,白藜芦醇可以使肿瘤细胞的端粒酶活性明显下降,并且会随着白藜芦醇浓度的增加而加强。

    2. 诱导肿瘤细胞凋亡

    2.1 通过P53基因触发凋亡

    P53基因是人类肿瘤细胞中突变率最高的基因,野生型P53是一种肿瘤抑制基因,能抑制细胞恶变。Huang等[5]最早发现白藜芦醇能诱导野生型P53基因的细胞系的凋亡,对P53缺失的细胞没有类似反应。然而,许多学者在结肠癌HCT116,乳腺癌MCF-7等细胞株中也观察到了P53非依赖的致凋亡现象。可见,白藜芦醇诱导肿瘤细胞发生凋亡是否通过P53依赖机制,学术界还存在着争议。

    2.2 通过bcl-2家族诱导肿瘤细胞凋亡

    Bcl-2基因是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一,其表达的蛋白质Bcl-2最初发现于B-淋巴细胞瘤/白血病-2而得名。Nakagawa等[6]报道高剂量白藜芦醇(≥44/μmol/L)可增加人乳腺癌细胞株KPL-1, MCF-7(雌激素受体阳性)及MKL-F(雌激素受体阴性)的Bax及Bak蛋白的表达,同时减少bcl-x蛋白表达并激活caspase 3进而导致细胞凋亡。在后期白藜芦醇对食管癌细胞株,胃癌细胞株等的研究中均发现了bcl-2表达的减少及Bax表达的增加。由此可见bcl-2/Bax途径是白藜芦醇诱导肿瘤细胞发生凋亡的重要途径。

    2.3 通过线粒体介导肿瘤细胞凋亡

    早有报道,白藜芦醇作用于淋巴细胞性白血病,线粒体膜损伤,从而激活caspase 3导致凋亡。

    综上所述,白藜芦醇作为一种广泛存在于自然界的天然植物抗毒素,它可以作为一种化学防癌剂抑制肿瘤的发生,又可以作为一种化学治疗剂,来抑制肿瘤细胞增殖,促使其凋亡。但直到现在其抗肿瘤的具体机制仍不十分清楚。现有研究表明,白藜芦醇抗肿瘤机制复杂多样。总之,对于这种理想的抗肿瘤制剂尚需深入研究,为将来应用于临床提供依据。

    参考文献

    [1]Fontecave M,Lepoivre M,Elleingand E,et a1.Resveratrol,a remarkabal inhibitor of ribonuceotide reductase[J].FEBS Lett,1998,421(3):277-279.

    [2]Ahmad N,Adnami VM,A faq F,et a1.Resveratrol cavses WAFl/P21-mediate G (1)-phase arrest of cell induction of apoptosis in human epidermoid carcinoma A431 cells[J].Clin Cancer Res,2001,(5):1466-1473.

    [3]Delmas D,Jannin B,Malki M C,et a1.Inhibitory effect of resveratrol on the proliferation of human and rat hepatic derived cell lines[J],Oncol Rep,2000,7(4):847-852.

    [4]巫志峰,赵瑞芝.白藜芦醇的抗肿瘤药理作用研究新进展[J].中南药学.2004.2(3):167-169.

    [5] Huang C,Ma W Y.Resveratrol suppresses cell transformation and induces apoptosisthrougha P53 depedent pathway[J].Carcinogegesis,1999,20(2):237-242.

    [6] Nakagawa H,Kiyozuka Y,U emura,et a1.Resveratrol inhibits human breast cancer cell growth and may mitigate the effect of linoleic acid,a protent breast cancer cell stimulator[J]. Cancer Res Clin Oncol,2001,127(4):258-264.

    (收稿日期:2008-11-03), http://www.100md.com(潘伶俐)